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Extrait de livre: Supergerm Warfare

«Les bactéries résistantes aux médicaments représentent l'une des plus grandes menaces pour notre espèce», a déclaré l'ethnobotaniste Mark Plotkin, président de l'équipe de conservation de l'Amazonie, qui travaille avec les habitants de la région amazonienne pour préserver les forêts et la culture. Le coauteur Michael Shnayerson, rédacteur en chef de Vanity Fair, est du même avis. "Les gens n'ont aucune idée des dangers bactériens qui les attendent lorsqu'ils se rendent à l'hôpital", dit-il. Dans un nouveau livre Killers Within: L'augmentation mortelle des bactéries résistantes aux médicaments, Shnayerson et Plotkin rapportent la preuve de chercheurs médicaux selon laquelle le nombre de bactéries pathogènes capables de combattre les antibiotiques les plus couramment prescrits a considérablement augmenté. Nous vivons une "nouvelle époque" de super-microbes, disent les auteurs, qui citent des études scientifiques suggérant que nous ne pouvons nous en prendre qu'à nous-mêmes. Les médecins qui prescrivent des antibiotiques lorsque les médicaments ne sont pas nécessaires, les patients qui n'achèvent pas les traitements aux antibiotiques et les éleveurs qui utilisent trop d'antibiotiques pour stimuler la croissance du bétail ont tous contribué au développement de souches de bactéries extra-résistantes - un monde microbien comme le vieil adage que ce qui ne te tue pas te rend plus fort. Le bilan est énorme. Les experts en santé publique estiment que les infections causées par des bactéries résistantes aux antibiotiques tuent environ 40 000 Américains chaque année. Killers Within souligne les efforts des experts pour enrayer le problème et développer de nouveaux médicaments antimicrobiens. Dans l'extrait qui suit, les scientifiques recherchent des substances naturelles puissantes que certains animaux sécrètent pour lutter contre l'infection, des substances susceptibles de conduire aux antibiotiques du futur.

La première fois qu'il a traqué un dragon, en novembre 1995, Terry Fredeking avait peur. Assez mal pour avoir volé jusqu'en Indonésie, affronter des bureaucrates indonésiens notoirement difficiles, braver la chaleur étouffante et trouver un propriétaire de bateau prêt à emmener le biologiste et deux collègues sur l'île de Komodo, peu habitée. Pire, bien pire, être à l'affût, couvert de sueur, pour que le plus grand lézard du monde sorte de la forêt affamé. Cette première fois, Fredeking a vu un dragon de Komodo attaquer une chèvre. Le Komodo était au moins huit pieds de long et pesait bien plus de 200 livres. Cela ressemblait à un dinosaure, pensa Fredeking. C'était presque toutes des écailles, avec une énorme bouche de grandes dents incurvées. Une seconde, il était à l'affût, presque invisible. Le lendemain, il déchirait le ventre de la chèvre terrifié en un seul geste. En même temps, une épaisse salive coulait de la bouche du dragon, se mêlant au sang et aux entrailles de la chèvre. Ah oui, la salive, pensa Fredeking tandis que ses collègues et lui-même sortaient des buissons, tenant d'une manière tremblante de longs bâtons fourchus. La salive était la raison pour laquelle ils étaient ici.

Avec un peu de chance, la bave visqueuse et révoltante du dragon contiendrait un antibiotique naturel qui, sous une forme synthétisée, pourrait combattre le Staphylococcus aureus multirésistant, ce qui provoque une intoxication par le sang, parfois mortelle, ainsi que d'autres agents pathogènes bactériens. Au moins, Fredeking, un Indiana Jones de Hurst, au Texas, généreux et trapu, aurait l’aventure de sa vie et contribuerait peut-être au nouveau domaine fascinant des peptides animaux. Il a certainement battu la collecte de crachats au Mexique et la récolte de sangsues géantes amazoniennes en Guyane française.

Cette dernière approche en matière de découverte d'antibiotiques découle en grande partie d'un laboratoire bien ordonné des National Institutes of Health. En juin 1986, au début de l'été, au printemps, au printemps, Michael Zasloff, médecin et chercheur aux manières douces, avait remarqué quelque chose de tout à fait étrange chez ses grenouilles à griffes africaines. En tant que chef de la génétique humaine dans une branche des NIH, Zasloff étudiait les œufs de grenouilles pour voir ce qu'ils pourraient lui apprendre sur le flux d'informations génétiques allant du noyau d'une cellule au cytoplasme. Il injectait des gènes dans les œufs, puis voyait ce qui s'était passé. Il se trouve que les grenouilles ont de gros œufs bons à cet effet; leur propre biologie était hors de propos pour son travail.

Certains scientifiques du laboratoire ont tué les grenouilles après les avoir coupées pour pouvoir retirer leurs œufs. Pas Zasloff. Il les cousait grossièrement - il était un pédiatre, pas un chirurgien - et quand un nombre suffisant d'entre eux s'accumulait dans un réservoir trouble dans son laboratoire, il les emmenait secrètement dans un ruisseau à proximité et les laissait partir. Ce jour-là, Zasloff a remarqué que le char semblait contenir «quelque chose de mauvais», car plusieurs grenouilles étaient mortes au cours de la nuit et étaient en putréfaction. Mais certaines des grenouilles sur lesquelles il avait opéré, suturé et jeté dans le réservoir semblaient bien aller. Pourquoi était-ce? Les points de suture des grenouilles n'étaient certainement pas assez serrés pour empêcher les bactéries et autres microbes de s'infiltrer dans le sang. Pourtant, aucune infection ne s'est produite. Aucune inflammation, non plus.

C'était, comme Zasloff l'a dit plus tard, son moment "eureka", car même s'il se posait la question, il devinait intuitivement la réponse: les grenouilles survivantes devaient avoir généré une substance leur procurant une protection antibiotique naturelle. (Zasloff n'a jamais compris pourquoi les grenouilles mortes n'avaient pas agi de la même manière, mais il soupçonnait que leur système immunitaire avait été trop compromis pour aider à les sauver.) Comme aucun suspect n'est apparu sous un microscope, Zasloff a commencé à broyer des échantillons de peau de grenouille. et isoler ses éléments. Après deux mois, il ne pouvait toujours pas voir ce qu'il cherchait. Il pourrait toutefois l'identifier par son activité. Il avait affaire à deux types de chaînes d'acides aminés courtes appelées peptides, des protéines semblables à des protéines plus petites. Les scientifiques savaient que les peptides participaient à de nombreuses fonctions métaboliques des organismes vivants, sous forme d'hormones ou d'autres composés. Ils ne savaient pas ce que Zasloff venait de réaliser: certains peptides de grenouilles fonctionnaient comme des antibiotiques. Zasloff les a nommés magainins - le mot hébreu pour «boucliers» - et a émis l' hypothèse qu'ils pourraient conduire à une toute nouvelle classe d'antibiotiques à usage humain. La découverte de Zasloff était si prometteuse que son numéro, un an plus tard, lui a consacré un éditorial comparant Zasloff à Alexander Fleming, l'inventeur britannique des propriétés antibiotiques d'un champignon appelé Pencillium . "Si seulement une partie de leurs promesses de laboratoire est remplie", a déclaré le Times de ses peptides, "le Dr Zasloff aura produit un excellent successeur à la pénicilline. "

Comme Fleming, Zasloff avait fait sa découverte par hasard. C'était un moyen sur le point de devenir pittoresque. Bientôt, la génomique commencerait à transformer la découverte de médicaments en une recherche systématique à grande vitesse avec des outils de pointe analysant l’ADN bactérien - l’antithèse même de la sérendipité. Mais cibler des gènes individuels, par définition, produirait des médicaments à spectre étroit. Aucun médecin ne voulait se fier exclusivement aux médicaments à spectre étroit, en particulier dans les heures précédant l'analyse de la culture d'un patient au laboratoire. En outre, un médicament conçu pour frapper un gène bactérien pourrait bientôt provoquer une mutation de la cible. De nouveaux types complets d'antibiotiques à large spectre étaient également nécessaires, et les meilleurs d'entre eux semblaient moins susceptibles d'être découverts par la génomique que par des moments tels que ceux de Fleming et de Zasloff, lorsqu'une approche différente se présenta aussi soudainement et clairement que une nouvelle chambre. À ce jour, pratiquement tous les antibiotiques, qu'ils soient d'origine naturelle ou autre, ont été trouvés dans des bactéries ou des champignons du sol. La perspective d'antibiotiques d'origine humaine à partir d'une substance animale laissait supposer une très grande pièce.

Le monde avait beaucoup changé depuis que Fleming avait publié son observation sur un champignon Penicillium, puis l'avait fondamentalement oubliée pendant plus d'une décennie. Maintenant, les sociétés de capital-risque en biotechnologie ont examiné les revues médicales à la recherche de découvertes susceptibles de constituer la prochaine molécule d’un milliard de dollars. Zasloff se retrouverait entraîné de son laboratoire des NIH à la présidence d'une nouvelle société ouverte avec l'argent de Wall Street et les attentes de Wall Street, ses magainins fêtés comme la nouvelle chose à faire. Près de 100 millions de dollars plus tard, il serait également le héros tragique d'un récit édifiant sur les défis auxquels un non-conformiste devait faire face pour commercialiser de nouveaux antibiotiques.

En surveillant leur action, Zasloff a découvert que les peptides qu'il a appelés magainines agissent non pas comme une protéine bactérienne, comme le font presque tous les antibiotiques modernes, mais en se frayant un chemin à travers la membrane de la cellule bactérienne et en formant des canaux ioniques laissant s'écouler l'eau et d'autres substances. Celles-ci, à leur tour, éclatent la bactérie. Cet éclatement ou lysage s’est produit parce que les magainines étaient chargées positivement et que les bactéries avaient des éléments chargés négativement appelés phospholipides sur leurs parois membranaires. Les peptides chargés positivement se sont dirigés vers la membrane cellulaire chargée négativement, comme s'ils percevaient une coque blindée.

Le mécanisme de perforation des parois suggère que les peptides pourraient être particulièrement utiles contre les bactéries résistantes. Les protéines ciblées par presque tous les antibiotiques existants pourraient être modifiées ou remplacées. Pour une bactérie de changer toute sa membrane, des ordres de grandeur seraient plus difficiles. Cela semblait impossible. Et pour autant que Zasloff puisse le voir, les peptides n'étaient attirés que par les parois des cellules bactériennes, jamais in vitro du moins par les membranes des cellules humaines normales. Ce qui fait d'eux un antibiotique parfait.

Un autre scientifique des NIH aurait pu publier ses découvertes, comme Zasloff, et retourner à bricoler dans son laboratoire avec le prochain défi intellectuel. Mais en tant que pédiatre, se souvenant des bébés atteints de fibrose kystique, Zasloff voulait voir les peptides se transformer immédiatement en médicaments. Sa première étape a été d'appeler la Food and Drug Administration. «Je viens des NIH et je viens de faire une découverte qui est sur le point d'être publiée», a-t-il déclaré au bureaucrate qu'il avait contacté. «Puis-je avoir l'aide de la FDA pour m'aider à faire ce que je dois faire pour en faire un médicament?» La FDA ne disposait d'aucun système pour aider les chercheurs du gouvernement à développer des médicaments tout en conservant leurs emplois. Les NIH n’avaient pas non plus de telles directives. (Peu de temps après, l'agence permettrait aux chercheurs de tirer des bénéfices modestes du transfert de technologie, mais l'industrie en plein essor de la biotechnologie serait remplie de réfugiés des NIH désirant une plus grande part du produit de leurs découvertes.) Zasloff risquait d'être licencié ou poursuivi en justice, at-il découvert, simplement pour répondre aux appels qui ont commencé à affluer après la publication de son article. S'il parlait à Merck, il pourrait être poursuivi en justice par Bristol-Myers, car il était un responsable gouvernemental obligé de ne favoriser aucune entreprise par rapport à une autre.

Un appel du capital-risque Wally Steinberg a décidé de son avenir. Steinberg a proposé à Zasloff un accord lui permettant d'aider à la création de la start-up, de s'appeler Magainin, d'enseigner et de continuer à exercer en tant que pédiatre. En peu de temps, Zasloff est devenu professeur de génétique et de pédiatrie, titulaire d'une chaire, à l'Université de Pennsylvanie, et chef de la génétique humaine à l'hôpital pour enfants de Philadelphie. Pour Magainin, installé à l'extérieur de Philadelphie dans un parc d'entreprises de Plymouth Meeting, une ancienne ville agricole, il a travaillé comme consultant à temps partiel.

Cela aurait dû être une configuration idéale, une vie de rêve garantie de rendre jalousement tout chercheur en médecine. Mais alors que Zasloff avait pensé pouvoir travailler sur les peptides dans son laboratoire d'hôpital et en transmettre les résultats à Magainin, les directeurs de l'hôpital ont pensé que non. Les travaux financés par l'hôpital, ont-ils déclaré, devraient rester la propriété intellectuelle de l'hôpital. Lorsque l'université, la troisième étape de la nouvelle carrière de Zasloff, a commencé à faire pression pour obtenir sa part du produit, Zasloff a renoncé. Heartsick, il a démissionné de son poste de directeur à l'hôpital et a rendu la chaire dotée à l'université. À partir de 1992, il jouerait toute sa carrière sur Magainin.

Comme les peptides semblaient agir contre presque tout, Zasloff et ses collègues ont examiné le marché pour rechercher une affection traitée par un seul médicament: moins de concurrence, plus d'opportunités. Ils ont opté pour l'impétigo, une infection cutanée bénigne caractérisée par des lésions ressemblant à des éruptions cutanées et causée par des bactéries cutanées, généralement certains streptocoques ou S. aureus. Si les peptides fonctionnaient aussi bien ou mieux que Bactroban, le traitement existant, ils seraient approuvés. À partir de là, Magainin pourrait ensuite tester des peptides contre des infections topiques plus graves, mettre sur le marché deux produits à but lucratif et se prémunir contre de graves infections du sang.

Les peptides ont fait l’objet d’essais de phase 1: appliqués sur une peau saine et humaine, ils n’ont causé aucun dommage. En phase deux, ils semblaient produire de bons résultats sur 45 personnes qui avaient réellement de l'impétigo. Les essais sur Bactroban impliquaient un placebo: un savon simple et de l’eau. Magainin a emboîté le pas. Mais lorsque les résultats des essais de la phase trois ont été compilés au milieu de 1993, Zasloff était abasourdi. Bien que les peptides aient fait aussi bien que Bactroban, aucun produit ne l’a fait aussi bien que le savon et l’eau! Comment, alors, Bactroban avait-il obtenu l'approbation en premier lieu? Zasloff n'a jamais appris. La FDA a simplement annoncé que les peptides n'avaient pas réussi à faire mieux que Bactroban. En une nuit, l'action de Magainin a plongé de 18 $ à 3 $ l'action. Alors que Magainin était sur le point de s'effondrer, Zasloff tira un lapin de son chapeau. Ou plutôt, un requin poisson-aiguille.

En 1993, inspirés par le document original de zasloff, des dizaines de scientifiques étaient partis à la recherche de peptides chez d'autres animaux. Ils les avaient trouvés presque partout où ils avaient regardé - 70 peptides antibiotiques différents en tout - dans tout, des insectes aux vaches en passant par les dragons de Komodo. Curieusement, différentes créatures ont sécrété des peptides provenant de différents types de cellules. Beaucoup d'insectes en ont fait dans leurs globules blancs. Chez le crabe fer à cheval, ils sont apparus dans les éléments sanguins appelés plaquettes. Dans la grenouille, comme l'avait déterminé Zasloff, ils sont apparus dans une partie du système nerveux appelée glandes granuleuses: la grenouille vide ces glandes, a découvert Zasloff, lorsque l'animal est stressé ou lorsque sa peau est déchirée. Quant aux humains, ils se sont avérés posséder leurs propres peptides: dans les globules blancs, dans l'intestin et, notamment chez les bébés atteints de mucoviscidose, dans certaines cellules des voies respiratoires appelées épithélium cilié. Peut-être, pensa Zasloff, les peptides d'un autre animal pourraient constituer un antibiotique plus puissant que ceux de la grenouille à griffes africaine - suffisamment puissant pour amener les investisseurs à revenir à Magainin.

Un jour, Zasloff a présenté son exposé sur les souches à un groupe de scientifiques du Laboratoire de biologie marine à Mount Desert, dans le Maine. John Forrest, professeur à la faculté de médecine de YaleUniversity, a levé la main pour dire qu'il avait passé 19 étés à étudier le requin-aiguille et que, par Dieu, si la grenouille à griffes africaine avait des peptides, le requin le devait également. Le requin avait longtemps été le modèle animal expérimental de Forrest, tout comme la grenouille était celle de Zasloff. Petit et robuste, le requin avait de grandes cellules simples et des organes qui le rendaient facile à étudier. Mieux encore, lorsque Forrest a opéré un requin aiguillat, il pouvait le suturer et le jeter dans un bac rempli d’eau sale, comme l’avait fait Zasloff avec ses grenouilles. Inévitablement, le requin a guéri sans infection. Zasloff rentra chez lui avec un estomac de requin dans l'espoir de trouver des peptides. Au lieu de cela, il a trouvé un nouveau type de stéroïde doté d'une action antibactérienne encore plus puissante - un autre élément du système immunitaire inné. Il l'a appelé squalamine. "Hé!" Dit-il à Forrest par téléphone. "Envoyez-moi plus de ces estomacs de requin!"

Finalement, Zasloff a trouvé un moyen de purifier la squalamine de requin et est passé au foie, car une pêcherie commerciale appelée Seatrade, dans le New Hampshire, pouvait lui en expédier une demi-tonne par semaine par Federal Express. Zasloff lui-même transportait les lourdes boîtes d'organes de requins puants depuis le quai de chargement, puis commençait à les lancer dans un hachoir à viande géant. Le processus de purification impliquait de chauffer les foies de terre dans des poubelles comme de grandes cuves de soupe, d'écrémer du haut l'écume riche en squalamine, puis de filtrer l'écume à travers un ensemble d'étapes de haute technologie.

Avec les squalamines, Zasloff a trouvé d'autres stéroïdes dans la crotte purifiée. Il a figuré qu'il y avait plus de 12 types en tout. Chacun avait de larges effets antibiotiques, mais chacun semblait également cibler un type spécifique de cellule dans le corps du requin. La publication de la découverte de squalamines avait attiré des appels du monde entier, qui ont permis de centrer l’étude de Zasloff. Plusieurs des stéroïdes agissaient en tant qu'agents anticancéreux chez les requins d'aiguillats et chez les humains. Un type a même empêché les lymphocytes d'exécuter les ordres du virus du SIDA pour produire plus de virus.

Certain d'avoir trouvé un moyen de sauver son entreprise, Zasloff a contacté Anthony Fauci, directeur de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses du NIH, et, à ce titre, le plus haut responsable du gouvernement américain impliqué dans la lutte contre le sida. Fauci a signé un accord de coopération pour la recherche et le développement (CRADA) avec Magainin et Zasloff a commencé à injecter des squalamines à des souris, des chiens et des singes infectés par le SIDA. Les squalamines ont fonctionné avec brio, jusqu'à un certain point. Ils ont arrêté la croissance des lymphocytes, exactement comme lors d'expériences en laboratoire. Malheureusement, dès que les animaux traités ont été atteints par les squalamines, ils ont cessé de manger et ont commencé à perdre du poids.

Pendant des mois, Zasloff a eu du mal à résoudre le dilemme. Figure solitaire dégageant une odeur de foie de requin, il passait ses journées à écumer les résidus et à injecter des stéroïdes à des animaux de laboratoire infectés par le sida. Aucune approche n'a fonctionné. Les lymphocytes des animaux ont cessé de croître, tout comme le virus du sida, mais les animaux ne veulent tout simplement pas manger. Anthony Fauci a abandonné tout espoir: la perspective de mettre fin à l'infection du sida par un patient alors qu'il mourait de faim était évidemment inacceptable. D'accord, Zasloff a finalement déclaré, d'accord. Tout n'était pas perdu. "Ce que la nature nous a donné", a-t-il annoncé à ses collègues dévastés, "est un coupe-faim ."

Zasloff a eu deux frappes contre lui et, en ce qui concerne ses commanditaires, ce fut la fin du neuvième. Mais vers le milieu des années 90, la forte augmentation de la résistance dans le monde entier avait jeté des peptides, son autre découverte, sous un jour plus favorable. Les peptides semblaient encore totalement imperméables à tous les nouveaux mécanismes de résistance que les bactéries avaient employés. Intriguée, la FDA a proposé de laisser Magainin essayer à nouveau des peptides, cette fois sur une maladie topique plus grave que l'impétigo: des ulcères diabétiques infectés. Comme la FDA le savait, les antibiotiques existants utilisés contre ces lésions douloureuses du pied ont provoqué des effets secondaires aussi débilitants que les patients en ont généralement arrêté le traitement - même si les lésions, lorsqu'elles étaient infectées, avaient tendance à envahir les muscles et les os et pouvaient même conduire à l'amputation du membre touché. . De plus, la résistance à ces antibiotiques était en augmentation. Pire encore, le plus prometteur d'entre eux, Trovan, serait bientôt retiré du marché pour cause de toxicité sur le foie. Il y avait là un besoin réel - et une niche de marché - que les peptides semblaient parfaits pour combler.

Les patients pouvant subir des lésions irréversibles causées par des ulcères diabétiques, la FDA a décidé qu’aucun placebo n’était nécessaire. Les peptides de Zasloff devaient simplement faire autant, voire mieux, que l'un des comparateurs, un puissant antibiotique appelé ofloxacine, qui ne se présentait pas sous forme de pommade à usage topique, mais sous forme orale. Les essais de phase 1 de Magainin ont été passés sous silence: les peptides, comme le démontraient les essais précédents, n'ont causé aucun dommage à la peau des personnes en bonne santé. Pour accélérer le processus, la FDA a laissé Magainin combiner les deux phases suivantes. Environ 1 000 patients ont été recrutés dans plus de 50 centres médicaux aux États-Unis entre 1995 et 1998. Il s'agissait de patients très malades, dont les lésions étaient extrêmement douloureuses. Lorsque les médecins ont nettoyé les lésions avec une solution peptidique, la plupart des patients semblaient s'améliorer.

Tandis que Zasloff examinait les résultats finaux, il se sentit encouragé, voire farouchement optimiste. Les peptides topiques n'avaient pas tout à fait mieux que l'ofloxacine par voie orale, mais ils avaient presque aussi bien réussi. Certes, les tests avaient montré que MSI-78, comme le plus récent peptide de Magainin, avait un spectre large et puissant, ne provoquait pas de résistance et n’avait pas d’effets secondaires directs. Les résultats ont été suffisamment solides pour que Smith-Kline Beecham puisse devenir partenaire. SKB commercialiserait le produit sous le nom de Locilex. Désormais, tout ce dont Magainin avait besoin était une approbation officielle par un comité consultatif de la FDA.

Le panel, composé de sept experts de divers domaines, s'est réuni le 4 mars 1999 à Silver Spring, dans le Maryland, pour passer toute la journée à débattre des mérites de Locilex. Zasloff, devant 300 spectateurs, pensait que la séance du matin s'était bien déroulée, mais l'après-midi était une autre histoire.

Peut-être que les membres du groupe se sont vu offrir un déjeuner immangeable. Peut-être que la salle de réunion était trop chaude ou trop froide. Quelle que soit la raison, les membres se réunirent de nouveau dans une humeur grincheuse. L'une des sept a déclaré qu'à son avis - fondée non pas sur l'expérience clinique, mais uniquement sur le tutoriel de 30 minutes du matin - aucun antibiotique n'était nécessaire pour les ulcères diabétiques infectés. «Découpez simplement le tissu infecté et jetez-le à la poubelle», a-t-elle déclaré. L'un après l'autre, les membres ont accepté. Le président du panel, le Dr William Craig, a manifestement exprimé son désaccord. Néanmoins, le vote était de 7 voix contre 5 pour ne pas approuver le médicament, une décision confirmée officiellement par la FDA quelques mois plus tard. La croisade de 13 ans de Michael Zasloff sur l'utilisation de peptides contre les bactéries résistantes aux médicaments était terminée.

Au cours des deux années suivantes, Zasloff lui-même en vint à se demander si les peptides animaux pourraient un jour agir sur l'homme. Peut-être fallait-il se concentrer sur les peptides humains - on en avait trouvé beaucoup - et essayer de renforcer la barrière de l'immunité innée pour lutter contre les infections humaines.

Dans une tentative désespérée de maintenir son entreprise en vie, Zasloff a poussé la squalamine dans des essais cliniques en tant que coupe-faim. Il était sérieux C’était la pièce de Hail Mary, comme il l’a dit, qui pourrait sauver la situation. Mais personne d'autre ne semblait croire qu'il pourrait s'en sortir.

À l’automne 2000, les propres administrateurs de Zasloff ont perdu confiance. Le scientifique dont la découverte avait inspiré l’entreprise a été nommé consultant - ce que Zasloff a admis plus tard - et l’orientation de la société a changé. Les essais cliniques portant sur la squalamine en tant que coupe-faim ont été poursuivis: le produit semblait prometteur et délirant, comme l’a peut-être été la voie de son application. Les premiers résultats avaient montré que la squalamine était également efficace contre le cancer du poumon ovarien et non à petites cellules. Mais dans les communiqués de presse des entreprises, il n'a plus été question d'antibiotiques ou de peptides. Désormais, la société utilisera la génomique pour trouver de nouvelles cibles et de nouvelles substances naturelles, telles que les hormones, en tant que médicaments. Pour que cela soit parfaitement clair, le nom de Magainin a été changé pour Genaera.

Dans ses moments plus contemplatifs, Zasloff a admis qu'il avait commis des erreurs. Mais il ne regrettait pas son rôle dans l’établissement d’un nouveau domaine en plein essor: quelque 3 000 articles sur les peptides avaient été écrits depuis sa publication majeure de 1987, et quelque 500 peptides ont été découverts. Le système immunitaire inné faisait maintenant partie de la science. Et pour Zasloff, l'aspect le plus prometteur des peptides était toujours leur pouvoir contre les bactéries résistantes. Ils avaient persisté dans la plupart, sinon la totalité, de l'histoire de l'évolution. Pendant tout ce temps, les bactéries ne sont jamais devenues résistantes. Était-ce trop suggérer qu'ils constituaient le talon d'Achille des pathogènes? Que les bactéries ne deviendraient jamais résistantes aux peptides? "Ils ont eu un milliard d'années pour se défendre, " a déclaré Zasloff, "et c'est ce que nous avons."

En tant que président des systèmes d'anticorps, une petite société de biotechnologie basée au Texas, Terry Fredeking s'était consacré à la recherche de peptides et d'autres substances naturelles chez les animaux, le plus exotique étant le mieux, qui pourrait conduire à des médicaments pour les agents pathogènes résistants. La découverte de Michael Zasloff avait rendu son travail possible. l'un des anciens élèves de Zasloff était à son emploi. Certains de ses échantillons, parmi lesquels figuraient des parasites de diables de Tasmanie, entre autres choses étranges, semblaient prometteurs in vitro, mais Fredeking avait faim de plus. En vérité, il était un peu un fanfaron, désireux de se faire un nom, avec le genre de chutzpah qui faisait frémir les scientifiques de laboratoire mais parfois faisait avancer les choses. «Il doit y avoir quelque chose de plus grand que cela», a-t-il déclaré un jour à l'un de ses consultants, George Stewart, professeur de parasitologie et d'immunologie à l'Université du Texas. "Que pouvons-nous faire ensuite, c'est dangereux, excitant et fera progresser la science?"

«Et les dragons de Komodo?» Suggéra Stewart.

«Des dragons de Komodo?» Fit écho Fredeking. "Que diable sont-ils?"

Stewart expliqua que le plus grand lézard au monde, anciennement connu sous le nom de Varanus komodoensis, était à juste titre célèbre pour être l’un des rares prédateurs assez grands et suffisamment intrépides pour s'attaquer à des êtres humains de façon assez régulière. En fait, l’humain n’était en aucun cas sa principale proie: on savait que les komodos à l’âge adulte abattaient des buffles de 2 000 livres. Trouvés uniquement sur les îles indonésiennes de Komodo, Flores et Rinca, les dragons étaient des descendants de mososaures, d’énormes reptiles aquatiques qui parcouraient les mers il ya 100 millions d’années. Bien que le dragon de Komodo ait souvent traqué et dévoré sa proie, il possédait également une méthode de destruction plus astucieuse qui laissait supposer la présence de peptides antibiotiques. Chasseur furtif, le dragon guettait le sambar, le singe macaque mangeur de crabe et d'autres mammifères de son habitat, puis se pencha vers l'abdomen de sa proie qui passait avec une mâchoire à dents aussi forte que celle d'un crocodile. Presque toujours, ses victimes blessées s'échappaient, car les dragons, dont beaucoup étaient plus lourds qu'un gros homme de six pieds, ne pouvaient courir que par rafales brèves. Mais comme les dragons se régalaient souvent de carcasses en décomposition, leurs mâchoires étaient couvertes de bactéries virulentes. Moins de 72 heures après avoir été mordu par le grand lézard, les animaux mourraient d'infections sanguines causées par ces bactéries. Finalement, le dragon viendrait se presser pour prendre son repas.

Les zoologistes se demandaient depuis longtemps pourquoi les dragons étaient immunisés contre tous ces agents pathogènes. Quoi que ce soit, il devait être vraiment puissant, à cause d'une bizarrerie évolutive concernant les dents du dragon. Bien rasés comme des requins, les dents du dragon étaient couvertes de gencives. Quand il referma la mâchoire sur sa proie, les dents coupèrent les gencives. La salive mortelle du dragon avait alors accès à sa circulation sanguine. Pourtant, le Komodo est resté non infecté. «Selon toute probabilité, la bactérie du dragon se bat avec son système immunitaire depuis des millions d'années, les deux camps devenant de plus en plus puissants pour se maintenir en équilibre au fil du temps».

"C'est ça!" S'exclama Fredeking. "Conduis-moi à eux!"

Près de trois ans ont passé avant que Fredeking et deux collègues puissent obtenir un permis pour prélever des échantillons de salive du dragon de Komodo. Les gouvernements indonésien et américain ont dû faire l'objet d'une pétition, car le dragon est une espèce en voie de disparition et la plupart des 6 000 animaux restants se trouvent dans le parc national Komodo, qui couvre plusieurs îles et est maintenant un site du patrimoine mondial. Finalement, le 30 novembre 1995, ce fut une journée mémorable. Fredeking et Jon Arnett, conservateur des reptiles au zoo de Cincinnati, se sont envolés pour Bali, où ils ont rencontré le Dr Putra Sastruwan, professeur de biologie et spécialiste du dragon Komodo à l'Université d'Udayiana à Bali. Ils ont mis deux jours à se remettre du décalage horaire, puis se sont envolés pour l'île indonésienne de Flores dans un petit avion Fokker qui rendait Fredeking plus nerveux que la perspective de faire face aux dragons de Komodo.

Le lendemain, ils ont rejoint Komodo en ferry - une autre expérience déconcertante pour Fredeking, car le ferry avait sombré à plusieurs reprises. De loin, l'île paraissait enveloppée de brouillard et de falaises volcaniques en saillie. En gros plan, Fredeking a constaté que son littoral était bordé de promontoires rocheux et de baies de sable. Une grande partie de son intérieur était une savane sèche et onduleuse, avec des forêts de bambous à mi-hauteur des plus grands sommets. L'île abritait une variété de grands mammifères, tous importés par l'homme: cerfs, buffles d'eau, sangliers, macaques et chevaux sauvages. Personne ne savait comment les dragons de Komodo étaient arrivés sur l'île. Les paléontologues pensaient que leur genre avait évolué en Asie il y a 25 à 50 millions d'années en tant que reptiles, puis avait migré en Australie lorsque ces deux masses continentales se sont rencontrées. Parce que l’Indonésie se trouvait plus près de l’Australie à cette époque, les dragons ont peut-être nagé dans les îles et proliféré, s’agrandissant avec le temps, car les îles ne contenaient aucun prédateur.

Chauds et en sueur, les biologistes ont passé leur première nuit sur l'île dans un village qui n'était rien d'autre qu'un groupe de huttes en bambou. Au cours d'un dîner local de riz et de poisson, ils ont entendu parler de la férocité des dragons. Huit villageois, principalement des enfants, ont été attaqués et tués par Komodos au cours des 15 années écoulées depuis la création du parc national et la tenue de registres. Un vieil homme s'était arrêté près d'un sentier pour faire une sieste: sa forme allongée paraissait vulnérable et invitante, et lui aussi était victime de la mâchoire en forme de piège en acier d'un dragon. D'autres histoires, invérifiables, circulent depuis que W. Douglas Burden est arrivé en 1926 au nom du Musée américain d'histoire naturelle et a réalisé une première étude formelle des bêtes, capturant 27 d'entre elles et les nommant dragons de Komodo. Burden a également ramené le premier dragon de Komodo à New York. Il a raconté l'histoire de son aventure à Meriam C. Cooper, parmi beaucoup d'autres, et a mis le feu à l'imagination du producteur hollywoodien. Cooper a transformé le dragon en un singe, a ajouté Fay Wray, et en 1933, il a donné le monde King Kong .

C'est le lendemain matin que Fredeking a vu un dragon de Komodo déchirer le ventre d'une chèvre terrifiée. Il avait brièvement envisagé d'utiliser des pistolets tranquillisants pour attraper sa proie, mais il a échappé à l'idée lorsqu'il a appris qu'un dragon sous sédation est susceptible d'être mangé par ses pairs. Les Komodos sont tellement cannibales qu'ils vont se manger, y compris leurs propres petits. Les dragons nouvellement éclos savent, par impératif biologique, grimper immédiatement sur les grands arbres et passer leurs deux premières années en tant que créatures arboricoles, à l'abri de la mâchoire de leurs parents.

Au lieu d'utiliser des sédatifs, Fredeking et ses cohortes ont émergé de leurs cachettes avec de longs bâtons fourchus et un long bâton conçu pour attraper les crocodiles: un bâton extensible avec un large nœud coulant au bout. Le nœud coulant a été glissé sur la tête du dragon et resserré. Avant que la créature confuse ne puisse réagir, six hommes lui sautèrent dessus. Jon Arnett du zoo de Cincinnati tenait la tête du dragon et commença à envelopper du ruban adhésif. D'autres ont enroulé du ruban adhésif autour de ses griffes étendues. Tout aussi important, un garde forestier saisit la queue puissante du dragon. Fredeking attrapa les longs Q-Tips qu'il avait apportés pour frotter la salive du dragon. Il regarda les yeux furieux du dragon puis, surpris, son troisième œil: un œil «pariétal» dans le toit de son crâne, qui agit comme un organe de la lumière. Il se tamponna la salive, choqué par l'épaisseur et la viscosité de celle-ci - comme de la vaseline. Un échantillon a été glissé dans un flacon, puis un autre. Fredeking a commencé à se sentir euphorique. C'est alors qu'il entendit l'un des autres dire avec terreur: «Oh mon Dieu».

Fredeking leva les yeux et sentit la peur paralysante du chasseur qui était passé de prédateur à proie. Plus d'une douzaine de dragons de Komodo avançaient de tous les côtés. Attirés par la lutte bruyante du dragon capturé, les lézards avaient convergé avec l'espoir étrangement komodien de le manger - avec les hommes qui l'entouraient. Haletants d'adrénaline, les hommes poussèrent les dragons avec leurs bâtons fourchus. Avec leur longueur, leur masse corporelle et leur puissance reptilienne, les dragons auraient facilement pu pousser jusqu'aux hommes et commencer à grignoter, soit devant le dragon gainé de ruban adhésif, soit devant l'assiette de hors-d'œuvre de savoureuses jambes humaines. Mais la vue d'hommes de grande taille avec des bâtons semblait les confondre. L'un des gardes du parc - une vieille main qui s'occupait des dragons - s'avança agressivement sur l'un des plus gros lézards et le repoussa avec son bâton fourchu. Pendant une minute de tension environ, l'issue restait incertaine. Puis, un à un, les dragons se sont retournés et se sont agglomérés. Fredeking prit une longue inspiration. «Homme, homme, dit-il. "Ce que nous faisons pour la science."

Lors de ce premier voyage, les deux cohortes de Fredeking ont subi de profondes égratignures à l'intérieur de leurs mollets en s'asseyant sur le dos du dragon pour aider à le maîtriser. Ils savaient que la peau écailleuse du dragon - aussi écailleuse que la cotte de mailles - était également envahie par les bactéries. En quelques heures, ils ont été infectés et ont eu de la fièvre. Fredeking avait aussi de la fièvre. Tous trois ont pris de la ciprofloxacine et se sont vite sentis mieux. Sans surprise, les bactéries du dragon étaient sensibles, étant donné que les insectes n'avaient probablement jamais rencontré d'antibiotiques commerciaux.

Fredeking et des prélèvements de salive sont repartis avec des échantillons de sang provenant des gencives saignantes du dragon. Congelés dans de l'azote liquide et stockés dans des récipients de type Thermos, les échantillons ont été rapatriés au Texas par avion, où les chercheurs de Fredeking se sont mis au travail. Ils ont dénombré 62 types différents de bactéries dans la salive de Komodo. Le plus puissant du lot était Pasteurella multicida, commun chez de nombreux animaux domestiques, bien que dans des souches beaucoup moins virulentes. Ils ont également découvert des peptides antibiotiques, ainsi qu’une petite molécule qui tue encore mieux les bactéries. In vitro, la molécule a assommé trois des pires agents pathogènes bactériens: S. aureus résistant à la méthicilline (SARM), Enterococcus résistant à la vancomycine (ERV) et E. coli 0157: H7 ou Escherichia coli. Don Gillespie, un vétérinaire en contact avec Fredeking en raison de son travail avec Komodos au zoo de Nashville, dans le Tennessee, craignait que les peptides ne perdurent longtemps dans le corps humain. Mais cette nouvelle petite molécule, pensait-il, pourrait ne pas être reconnue par les anticorps humains et constituerait donc un candidat idéal pour une nouvelle classe d'antibiotiques.

Les chercheurs devraient d’abord essayer les peptides et les molécules chez la souris, puis le cobaye, puis le primate. Et même le gung ho Fredeking savait qu'il ne fallait rien prédire. "Si cela fait que les souris ont de longues queues vertes et ont soif de chair humaine, nous saurons que ce n'est pas bon", a-t-il déclaré. "Fondamentalement, n'importe où le long du sentier ici, cette chose pourrait tomber en morceaux."

Extrait de livre: Supergerm Warfare