Les éléphants sont l'une des plus grandes improbabilités de la nature - littéralement. Leurs corps colossaux parviennent malgré tout à défier les pronostics: bien que leurs cellules soient plus nombreuses que les humains, leur mortalité est environ 100 fois supérieure à celle des hommes, mais la mortalité par cancer de l'éléphant ne représente qu'un tiers de la nôtre.
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Cette incohérence déconcertante affecte les scientifiques depuis des décennies. Il a même un nom: le paradoxe de Peto, un clin d'œil à l'épidémiologiste qui avait observé ce phénomène pour la première fois dans les années 1970, étudiant l'homme et la souris. Mais une nouvelle étude publiée aujourd'hui dans Cell Reports montre que, pour vaincre le cancer, les éléphants ont une astuce sournoise: un bouton d'autodestruction moléculaire, réanimé d'au-delà de la tombe.
À première vue, être multicellulaire semble être un très bon travail. Cela permet l'existence d'organismes plus puissants et plus complexes pouvant remonter la chaîne alimentaire. Mais la quantité est une arme à double tranchant.
Imaginez un jeu de cartes. Les cinquante-deux cœurs, piques, massues et diamants sont des cellules parfaitement saines, mais les deux farceurs sont des cancers. Construire un corps, c'est comme choisir des cartes une par une à partir de ce jeu inévitablement empilé. Plus le corps est grand, plus de cartes doivent être piochées et plus les chances de rester en sécurité sont faibles. Chaque carte supplémentaire est un autre point de corruption potentiel.
Tout ce dont le cancer a besoin, c’est d’une cellule unique - d’un farceur sournois - pour muter et perdre la tête, créant à terme une armée insatiable qui accumule les ressources naturelles du corps et prélève des organes vitaux.
La science a souvent confirmé ce schéma troublant: en ce qui concerne les chiens, les races plus volumineuses présentent des taux de tumeurs plus élevés, tandis que les chiots les plus pires sont épargnés. Chez les humains, le fait d'être simplement quelques centimètres plus haut augmente votre risque de cancer.
Les béhémoths, comme les éléphants et les baleines, tournent le nez souvent considérable face à cette tendance. D'une manière ou d'une autre, ces espèces gargantuesques ont moins de jokers dans leur deck ou ont trouvé un moyen de les filtrer du produit final.
Le paradoxe de Peto a pesé sur l'esprit de Vincent Lynch, professeur de biologie de l'évolution à l'Université de Chicago, pendant des années. Lynch et son groupe de recherche ont donc été ravis de dévoiler une pièce du puzzle en 2015, lorsqu'ils ont, ainsi que d'autres, rapporté que les éléphants portaient des copies supplémentaires d'un gène de lutte contre le cancer appelé TP53 .
Pour se prémunir contre les risques de croissance tumorale, même les cellules les plus occupées s'arrêtent en permanence pour vérifier leur progression. Si une cellule détecte des dommages ou attrape une erreur, comme des dommages à son code ADN pouvant conduire au cancer, elle doit faire un choix rapide: une réparation est-elle en ordre? Si oui, vaut-il le temps et l'énergie? Parfois, la réponse est non, et la cellule se catapulte sur le chemin de l'autodestruction. La prévention du cancer consiste à l'enrayer, même si cela veut dire adieu à une cellule par ailleurs utile.
Le TP53 produit une protéine qui est le scrupuleux élève de la cellule, suspendant diligemment la chaîne de montage pour effectuer des contrôles de routine et un contrôle de qualité. Sous l'œil vigilant de la TP53, les cellules sont censées montrer leur travail et vérifier leurs réponses. Si le TP53 détecte une erreur particulièrement grave, il sera commandé aux cellules de se suicider dans un processus appelé apoptose. Bien que extrême, un tel sacrifice peut être un prix intéressant à payer pour éviter de propager une lignée de clones cancéreux.
Avec une véritable cavalerie de TP53 - 20 paires dans chaque cellule - les éléphants sont bien équipés pour la surveillance cellulaire. Mais en tant que haut représentant, le TP53 siffle généralement dans l’interphone - et on ne sait toujours pas exactement ce qui se passait, et comment.
Juan Manuel Vazquez, un étudiant diplômé du groupe de recherche de Lynch, a estimé qu'une armée scolaire aurait également besoin de sbires pour accomplir son sale boulot. Il a donc décidé de chercher dans le génome de l'éléphant d'autres gènes à copies multiples. Lorsque Vazquez a commandé des gènes d'éléphant en fonction du nombre de duplications qu'ils avaient subies, il n'a pas été surpris de voir le TP53 prude en haut de sa liste. Immédiatement au-dessous, cependant, se trouvait un gène appelé «facteur inhibiteur de la leucémie», ou LIF .
Avec un tel nom, le gène aurait tout aussi bien pu être appelé «résultat publiable». Pour Lynch et Vazquez, il semblait presque trop beau pour être vrai. Et cela aurait très bien pu être; Vazquez devait encore prouver que son gène candidat était à la hauteur de son surnom.
Les baleines sont un autre exemple du paradoxe de Peto: malgré leur taille, elles sont mystérieusement indemnes de cancer. (Wikimedia Commons) Lorsque les chercheurs ont parcouru les génomes de 53 espèces différentes de mammifères, ils ont découvert que les cellules de la plupart de ces animaux, y compris les humains, ne portaient qu'une paire de gènes de LIF . Mais les éléphants, les hyrax des rochers et les lamantins - qui sont étroitement liés - avaient entre sept et onze paires de FRV supplémentaires . Dans l'ancêtre commun de ces animaux, quelqu'un avait laissé le gène original sur le copieur et s'était égaré. La plupart des doublons de FRV n'étaient cependant que des analyses partielles et avaient disparu avec le temps.
Mais, dans ce cimetière tranquille, un zombie solitaire a agité: Contrairement aux autres, un exemplaire, LIF6, ne s'est ressuscité que dans la lignée des éléphants. D'une manière ou d'une autre, l'éléphant LIF6 avait subrepticement acquis un commutateur lui permettant de réagir à TP53, une mutation aléatoire improbable qui transformait une ordure génétique en une machine utilisable. «C’est une de ces choses qui est presque inconnue», dit Vazquez.
Maintenant, quand TP53 a sévèrement fait signe, le LIF6 est venu en courant. Chaque fois que l'intégrité génétique d'une cellule d'éléphant était compromise, le TP53 inverserait le commutateur activé du LIF6 . Le LIF6 produirait alors une protéine qui creuserait des trous dans les mitochondries de la cellule, ou centrale énergétique. Ce mouvement, qui a effectivement vidé le moteur de la cellule, a déclenché un seppuku cellulaire instantané. Et lorsque les chercheurs ont bloqué l'expression de LIF6 dans les cellules d'éléphant , ils ont moins tendance à s'autodétruire en réponse à des lésions potentiellement cancéreuses de l'ADN, ressemblant plutôt aux cellules plus robustes de la plupart des autres mammifères. Il semblait que les cellules d'éléphants aient rapidement abandonné le fantôme - mais s'agissant du cancer, c'était une bénédiction déguisée.
Ce système, aussi instable soit-il, semblait protéger le corps de l'éléphant. Ce n’était pas que les éléphants avaient moins de jokers cancéreux dans leur deck; ils étaient simplement plus aptes à larguer les jokers dans la pile de défausse et à dessiner à nouveau. En obligeant les cellules à mourir avant de devenir cancéreuses, le LIF6 les protégeait des maladies.
Jessica Cunningham, biologiste du cancer au Centre de cancérologie Moffitt qui n'était pas affiliée à l'étude, a fait l'éloge de la qualité «supérieure» de la recherche. «Ils utilisent toutes les meilleures expériences que vous pouvez faire pour rechercher cela», dit-elle.
De l'extérieur, les éléphants semblent l'avoir compris. Pourquoi toutes les formes de vie n'ont-elles pas suivi? Comme le dit Lynch, "Un déjeuner gratuit n'existe pas."
Cunningham confirme cette notion. «Le coût de la suppression du cancer chez les organismes multicellulaires doit être très élevé», dit-elle. "Si c'était bon marché, alors nous le ferions tout le temps."
Il s'avère que le caprice cellulaire a des inconvénients importants. Les cellules à déclenchement facile peuvent être trop rapides à renflouer. Chaque cellule abandonnée doit être remplacée - et tout recommencer à zéro est un processus fastidieux.
Chi Van Dang, qui étudie également les bases moléculaires du paradoxe de Peto mais n'a pas participé à cette recherche, souligne qu'il pourrait y avoir d'autres explications pour lesquelles les éléphants ne contractent pas le cancer. Par exemple, les grandes espèces ont tendance à avoir un métabolisme plus lent. Les cellules qui prennent leur temps avec la croissance et la division pourraient avoir plus de temps pour corriger les erreurs génétiques.
«La corrélation [avec les duplications de suppresseurs de tumeurs et le risque de cancer] est claire, mais nous n'avons pas de cause à effet», explique Dang, directeur scientifique de l'Institut Ludwig de recherche sur le cancer et professeur au Wistar. Institut à Philadelphie. Cela peut être particulièrement le cas lorsque l’on examine davantage l’arbre de la vie: les éléphants ne sont pas les seuls à contrer le paradoxe de Peto. Les duplications de TP53 et de LIF6 peuvent être un moyen de contourner le cancer, mais ces anomalies génétiques n’ont pas été retrouvées chez d’autres espèces résistantes au cancer comme les baleines, ce qui signifie qu’il existe de nombreux autres types de lutte anticancéreuse.
En outre, selon Cunningham, la lutte contre le cancer ne va pas toujours de pair avec un grand corps. Les taupes et les rats-taupes nus de la taille d'une pinte sont également exceptionnellement résistants au cancer. D'autres facteurs peuvent également être en jeu, tels qu'un système de réparation hyper efficace capable de réparer les dommages causés à l'ADN avant qu'il ne soit trop tard.
Bien entendu, ces différentes méthodes de prévention du cancer ne sont pas incompatibles. Les scientifiques ont tendance à penser qu’une voie, quelle que soit sa puissance, n’expliquera probablement pas tout le paradoxe de Peto, en particulier chez diverses espèces qui se sont séparées de façon évolutive pendant des millénaires.
Dans l'une de leurs dernières expériences, Vazquez et ses collègues ont ajouté LIF6 aux cellules de rongeurs, qui ne portent normalement qu'une paire de gènes de LIF . Avec un nouvel ensemble de moniteurs de salle sycophantique à surveiller TP53, les cellules de rongeurs blessées ont marché avec impatience sur la planche. Mais l'effet était modeste: comme les cellules de rongeurs diffèrent des cellules d'éléphants à bien d'autres égards (notamment un manque flagrant de paires supplémentaires de TP53 ), le simple fait d'ajouter LIF6 ne suffisait pas pour générer des hybrides totalement résistants au cancer. En tant que telle, Lisa Abegglen, biologiste du cancer à l’Institut du cancer Huntsman de l’Université de l’Utah, a déclaré que de nouvelles études étaient nécessaires pour confirmer que la manipulation du LIF6 dans des cellules d’autres mammifères, y compris les humains, avait des conséquences.
Cependant, Abegglen, qui a mené l'une des études originales sur l'abondance de TP53 chez les éléphants en 2015 mais n'a pas été impliqué dans cette recherche, souligne que les différences entre les espèces n'invalident pas des résultats aussi importants.
«Chaque espèce aura une défense différente», dit-elle. «Plus nous comprenons la biologie fondamentale, plus nous pouvons manipuler les cellules humaines pour qu'elles ressemblent à ces animaux. La nature a beaucoup à nous apprendre si nous savons où regarder. "
