L'IMMUNOTHÉRAPIE POURRAIT-ELLE OUVRIR LA VOIE À LA LUTTE CONTRE LE CANCER?

Le mardi 24 juin 2014 au matin, Vanessa Johnson Brandon s'est réveillée tôt dans sa petite maison en briques de North Baltimore et s'est sentie très malade. Au début, elle pensait avoir été intoxiquée par des aliments, mais après des heures de douleurs à l'estomac, de vomissements et de diarrhée, elle a appelé sa fille, Keara Grade, qui était au travail. «J'ai l'impression de le perdre», a déclaré la femme appelée Miss Vanessa. Keara la supplia d'appeler une ambulance, mais sa mère voulait attendre que son mari, Marlon, rentre à la maison pour qu'il puisse la conduire à la salle d'urgence. Les médecins ont passé un scanner qui a révélé une masse importante dans son côlon.

Contenu connexe

Cette attaque basée sur l'ADN contre le cancer pourrait bien fonctionner
Où sommes-nous à la recherche d'un vaccin contre le cancer

Entendre parler de la masse la terrifiait. Sa propre mère était décédée d'un cancer du sein à l'âge de 56 ans. Mlle Vanessa, alors âgée de 40 ans, est désormais devenue la matriarche d'une grande famille comprenant ses sept frères et soeurs plus jeunes et leurs enfants. Parce qu'elle savait ce que cela faisait de vivre avec un proche atteint du cancer, elle a rejoint un ministère de bénévoles paroissial qui aidait les patients atteints de cancer à effectuer des tâches ménagères et à consulter un médecin. Tandis qu'elle préparait des repas pour les patients atteints du cancer, trop faibles pour cuisiner, elle ne pouvait pas savoir qu'un jour, la maladie l'aurait pour elle aussi.

Les médecins du service des urgences ont dit à Mlle Vanessa qu'elle n'obtiendrait pas les résultats des tests de suivi - une coloscopie et une biopsie - avant le week-end du 4 juillet. Le 6 juillet, elle a dû sourire tout au long de son soixantième anniversaire, se nourrissant de médicaments contre la nausée et la douleur.

Le lendemain matin, à 9 h 30, un médecin du centre médical de Greater Baltimore a appelé. Il n'a pas dit: "Êtes-vous assis?" Il n'a pas dit: "Y a-t-il quelqu'un avec vous?" Plus tard, Mlle Vanessa a dit au médecin, qui était jeune, que lorsqu'il livrait des nouvelles déchirantes par téléphone, il devrait essayer d'utiliser un peu plus de grâce.

C'était un cancer, comme le craignait Mlle Vanessa. C'était dans son côlon et quelque chose se passait dans son estomac. Le plan était d'opérer immédiatement, puis d'éliminer le cancer restant avec les médicaments de chimiothérapie.

Ainsi ont commencé deux années d’enfer pour Miss Vanessa et ses deux enfants - Keara, maintenant âgée de 45 ans, et Stanley Grade, âgée de 37 ans - qui vivent à proximité et sont en contact permanent avec leur mère et son mari. La chirurgie a pris cinq heures. La récupération a été lente, conduisant à plus d'analyses et à des analyses de sang qui ont montré que le cancer s'était déjà propagé au foie. Ses médecins ont décidé de commencer Mlle Vanessa avec une préparation de chimiothérapie aussi efficace que possible.

Toutes les deux semaines, Mlle Vanessa subissait trois jours consécutifs de chimiothérapie exténuante, administrée par voie intraveineuse chez elle. Keara et ses deux fils adolescents venaient souvent aider, mais le garçon plus âgé ne faisait que faire signe à Mlle Vanessa de l'entrée de sa chambre alors qu'il se précipitait dans une autre partie de la maison. Il ne pouvait tout simplement pas supporter de voir sa grand-mère si malade.

Mlle Vanessa est restée allumée pendant 11 mois, visualisant de s’améliorer mais ne se sentant jamais vraiment mieux. Puis, en juillet 2015, le médecin lui a dit qu'il ne pouvait rien faire de plus pour elle.

«Ma mère a été dévastée», dit Keara. Keara a dit à sa mère de ne pas écouter les prédictions du médecin. «Je lui ai dit: 'Le diable était un menteur. Nous n'allons pas laisser cela se produire.'"

Ainsi, Keara - avec le mari de Miss Vanessa, son frère et sa fiancée - a commencé à fouiller sur Google. Bientôt, ils ont trouvé un autre centre médical qui pourrait offrir un traitement. Mais c'était dans l'Illinois, dans la ville de Sion - un nom que Miss Vanessa a pris de bon augure, puisqu'il s'agissait également du nom de son petit-fils de 5 ans. En fait, quelques jours plus tôt, le petit Sion avait demandé à sa grand-mère si elle croyait aux miracles.

Preview thumbnail for 'A Cure Within: Scientists Unleashing The Immune System to Kill Cancer

Un remède à l'intérieur: des scientifiques libèrent le système immunitaire pour tuer le cancer

Entièrement basé sur des entretiens avec les chercheurs, ce livre est l’histoire des pionniers de l’immuno-oncologie. C'est une histoire d'échec, de résurrection et de succès. C'est une histoire de science, c'est une histoire de découverte, d'intuition et de ruse. C'est un aperçu de la vie et des pensées de certains des scientifiques médicaux les plus doués de la planète.

Acheter

La famille a organisé une collecte de fonds pour permettre à Stanley de prendre l'avion pour Chicago avec sa mère toutes les deux semaines, de la conduire à Zion et de rester avec elle à l'hôtel Country Inn & Suites local pour trois jours de chimiothérapie en consultation externe. Cela ressemblait à une répétition de son traitement à Baltimore - pire, puisque les médicaments ont été livrés dans un hôtel plutôt que dans sa chambre et que la chimiothérapie a causé des lésions nerveuses qui ont entraîné des douleurs, des fourmillements et des engourdissements dans les bras et les jambes de Mlle Vanessa. Et puis, en mai 2016, le médecin de l'Illinois a également déclaré qu'il ne pouvait rien faire de plus pour elle. Mais au moins, il offrit un filet d'espoir: «Va te faire un essai clinique.» Des semaines plus tard, désespérées, Mlle Vanessa et Keara devinrent optimistes quant à un traitement au gui. Ils ont assisté à une séance d'information dans un Ramada vantant les propriétés anticancéreuses de l'extrait de plante. Mais quand ils ont appris qu'il en coûterait 5 000 dollars pour s'inscrire, ils sont sortis abattus.

Enfin, le mari de Mlle Vanessa est tombé sur un site Web pour un essai clinique qui semblait légitime, quelque chose en cours à l'Institut Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel pour l'immunothérapie du cancer, juste à côté de chez eux. Cette nouvelle option de traitement impliquait l'immunothérapie, quelque chose de très différent de tout ce qu'elle avait vécu. Plutôt que d’empoisonner une tumeur par la chimiothérapie ou de la radiographier, l’immunothérapie tue le cancer de l’intérieur, recrutant ainsi le système de défense naturel de l’organisme pour faire le travail. Il existe différentes approches, notamment des vaccins personnalisés et des cellules spécialement conçues développées en laboratoire. (Voir «Un vaccin contre le cancer?» Et «Une attaque basée sur l'ADN»)

L’essai de Hopkins portait sur un type d’immunothérapie, connu sous le nom d’inhibiteur de point de contrôle, qui libère le pouvoir de la meilleure arme du système immunitaire: le lymphocyte T. Au moment où Mlle Vanessa a passé l'appel, d'autres études avaient déjà prouvé la valeur des inhibiteurs des points de contrôle et la Food and Drug Administration en avait approuvé quatre pour leur utilisation dans plusieurs cancers. Les chercheurs de Hopkins étudiaient une nouvelle façon d’utiliser un de ces médicaments, qui ne fonctionnait pas du tout pour la plupart des patients, mais qui fonctionnait spectaculairement bien pour certains. Leur étude visait à confirmer des découvertes antérieures qui semblaient presque trop belles pour être vraies.

«Avec le tout premier patient qui a répondu à ce médicament, c'est incroyable», déclare Dung Le, un oncologue franc-parler de Hopkins, aux longs cheveux noirs et à l'énergie soutenue. La plupart de ses recherches avaient porté sur des patients désespérément malades; elle n'était pas habituée à voir ses traitements expérimentaux faire beaucoup de bien. "Lorsque vous voyez plusieurs réponses, vous êtes super excité."

Les cellules sont utilisées pour la recherche en immunothérapie à l'Institut Bloomberg-Kimmel. (Greg Kahn)

L'associé de recherche Shuming Chen et la responsable du laboratoire Tracee McMiller tirent des boîtes de cellules congelées à partir de cuves d'azote liquide. (Greg Kahn)

Annie Wu, une doctorante travaillant à l'Institut Bloomberg-Kimmel, examine des cellules tumorales pancréatiques colorées prélevées sur des souris. (Greg Kahn)

Les réfrigérateurs stockent les matériaux issus des recherches en cours. (Greg Kahn)

Les cellules de mélanome sont examinées au microscope au laboratoire Bloomberg-Kimmel de Topalian. (Greg Kahn)

Des techniciens de laboratoire et des étudiants diplômés analysent des cellules tumorales à l'Institut Bloomberg-Kimmel pour l'immunothérapie du cancer de l'hôpital Johns Hopkins. (Greg Kahn)

Annie Wu, doctorante, examine des cellules tumorales pancréatiques de souris dans un laboratoire de l'Institut Bloomberg-Kimmel pour l'immunothérapie du cancer. (Greg Kahn)

Le spécialiste principal de la recherche, James Leatherman, utilise l'outil d'édition de gènes Crispr pour manipuler des cellules à l'hôpital Johns Hopkins. (Greg Kahn)

Des chercheurs préparent des thérapies vaccinales contre le cancer dans un établissement de l'Institut Bloomberg-Kimmel pour l'immunothérapie du cancer. (Greg Kahn)

Lorsque Mlle Vanessa a rendu sa première visite à Le en août 2016, le médecin a expliqué que tous les patients atteints d'un cancer du côlon avancé ne remplissaient pas les conditions requises pour participer à l'essai. Les enquêteurs recherchaient des personnes ayant un certain profil génétique et qui, à leur avis, seraient les plus utiles. C'était une longue tentative - environ une personne sur huit seulement correspondrait à la facture. Si elle avait le bon ADN, elle pourrait participer au procès. Si elle ne le faisait pas, elle devrait chercher ailleurs.

Environ une semaine plus tard, Mlle Vanessa était dans sa cuisine, une salle gaie bordée de placards jaune vif, lorsque son téléphone sonna. Identification de l'appelant a indiqué un numéro Hopkins. «Je ne voulais pas que quelqu'un d'autre vous appelle, sauf moi», a déclaré le chercheur principal de l'étude, Daniel Laheru. Il avait de bonnes nouvelles: ses gènes "correspondaient parfaitement" aux critères de l'essai clinique. Il lui a dit d'entrer tout de suite pour qu'ils puissent faire le bilan sanguin, signer les documents et commencer le traitement. Mlle Vanessa se souvient: «J'ai tellement pleuré que j'ai vu des étoiles."

**********

L'essai faisait partie d'une série de développements prometteurs en immunothérapie - un succès apparent du jour au lendemain qui était en fait plus de 100 ans. Dans les années 1890, William Coley, chirurgien de la ville de New York, fit une observation surprenante. Il cherchait dans ses dossiers médicaux quelque chose qui l’aiderait à comprendre le sarcome, un cancer des os qui venait de tuer un jeune patient, et il est tombé sur le cas d’un peintre en bâtiment avec un sarcome au cou qui réapparaissait malgré plusieurs interventions chirurgicales à enlever. il. Après la quatrième opération infructueuse, le peintre en bâtiment a développé une grave infection à streptocoque qui, selon les médecins, le tuerait à coup sûr. Non seulement a-t-il survécu à l'infection, mais lorsqu'il s'est rétabli, le sarcome avait pratiquement disparu.

Coley a creusé plus profondément et a trouvé quelques autres cas de rémission d'un cancer après une infection à streptocoque. Il a conclu, à tort, que l'infection avait tué la tumeur. Il a promu cette idée en donnant à environ 1 000 patients atteints de cancer des infections à streptocoque qui les rendaient gravement malades, mais dont, s'ils guérissaient, ils en sortaient parfois sans cancer. Il a finalement développé un élixir, les toxines de Coley, largement utilisé au début du XXe siècle, mais il est rapidement tombé en disgrâce lorsque la radiothérapie et la chimiothérapie ont commencé à avoir un certain succès dans le traitement du cancer.

Puis, dans les années 1970, les scientifiques se sont penchés sur les recherches de Coley et ont compris que ce n’était pas une infection qui avait tué la tumeur du peintre en bâtiment; c'était le système immunitaire lui-même, stimulé par l'infection bactérienne.

Dans un corps en bonne santé, les cellules T activent leurs armes chaque fois que le système immunitaire détecte quelque chose de différent ou d’étranger. Il peut s'agir d'un virus, d'une bactérie, d'un autre type d'agent pathogène, d'un organe greffé ou même d'une cellule de cancer parasite. Le corps génère en permanence des cellules mutées, dont certaines peuvent potentiellement devenir cancéreuses, mais on pense actuellement que le système immunitaire les détruit avant qu'elles ne puissent s'implanter.

Une fois que les scientifiques ont reconnu le potentiel du système immunitaire pour lutter contre le cancer, ils ont commencé à chercher des moyens de le faire passer à la vitesse supérieure, espérant un traitement moins pernicieux que la chimiothérapie, qui utilise souvent des poisons si toxiques que le traitement peut être pire que la maladie. . Cette approche immunitaire avait l'air bien sur le papier et chez les animaux de laboratoire et donnait des éclairs de promesse chez l'homme. Par exemple, Steven Rosenberg et ses collègues de l'Institut national du cancer des Instituts nationaux de la santé ont fait la une des journaux lorsqu'ils ont retiré les globules blancs d'un patient, les ont activés dans le laboratoire avec le composant du système immunitaire appelé interleukine-2 et perfusé le produit anticancéreux. les cellules dans le patient dans l'espoir de stimuler le corps pour un meilleur approvisionnement en cellules anticancéreuses. Rosenberg a fini sur la couverture de Newsweek, où il a été salué pour avoir été à la veille d'un traitement curatif du cancer. C'était en 1985. La FDA a approuvé l'interleukine-2 pour les adultes atteints de mélanome métastatique et de cancer du rein. Mais l'immunothérapie est restée principalement marginale pendant des décennies, alors que les patients continuaient à subir des séances de chimiothérapie et de radiothérapie. «Nous guérissons le cancer chez la souris depuis de très nombreuses années. . . mais la promesse n'a pas été tenue pendant très longtemps chez les gens », déclare Jonathan Powell, directeur associé de l'Institut Bloomberg-Kimmel de Hopkins.

Dung Le, chercheur prolifique, est l'auteur de huit études en 2017. Deux d'entre elles portaient sur l'arthrite, un effet secondaire possible des inhibiteurs de point de contrôle. (Greg Kahn)

En effet, de nombreux spécialistes du cancer ont perdu confiance dans l'approche adoptée au cours de la prochaine décennie. «Personne, à l'exception de notre communauté, ne croyait en l'immunothérapie», déclare Drew Pardoll, directeur de BKI. Le manque de soutien était frustrant, mais Pardoll dit qu'il a eu un effet bénéfique: l'immunothérapie est devenue plus collégiale et moins pénible que beaucoup d'autres domaines scientifiques. «Quand vous êtes un peu ostracisé, je pense que c'est simplement une partie naturelle de la nature humaine ... de dire en quelque sorte: 'Eh bien, regardez, notre champ va être mort si nous ne travaillons pas ensemble, et 'Ne parle pas des individus' ', a déclaré Pardoll. Il appelle la récente explosion de succès «un peu comme la vengeance des nerds ».

Fidèles à cet esprit de collaboration, des chercheurs en immunothérapie appartenant à six institutions concurrentes ont formé un groupe de couverture appelé les CheckPoints, qui se produit lors de la réunion annuelle de la Société américaine d'oncologie clinique et ailleurs. Le joueur d’harmonica du groupe, James Allison du MD Anderson Cancer Center de Houston, a contribué à la mise au point de l’immunothérapie dans ses travaux sur les inhibiteurs de point de contrôle en 1996, alors qu’il se trouvait à Berkeley. Il a été le premier à prouver que le fait de bloquer le point de contrôle CTLA-4 (abréviation de «antigène cytotoxique des lymphocytes T») avec un anticorps générerait une réponse antitumorale. Comme le dit Pardoll, une fois que Allison a démontré ce premier système de point de contrôle, «nous avions des cibles moléculaires. Avant cela, c'était une boîte noire.

Le système de points de contrôle, quand il fonctionne comme il se doit, est simple: un envahisseur est détecté, les lymphocytes T prolifèrent. Invader est détruit, les lymphocytes T sont désactivés. Si les cellules T restaient actives sans un envahisseur ou une cellule non autorisée à se battre, elles pourraient causer des dommages collatéraux aux propres tissus de l'organisme. Donc, le système immunitaire contient un mécanisme de freinage. Les récepteurs à la surface des cellules T recherchent des partenaires de liaison à la surface d'autres cellules, indiquant que ces cellules sont en bonne santé. Lorsque ces récepteurs trouvent les protéines qu’ils recherchent, ils ferment les cellules T jusqu’à ce qu’ils détectent un nouvel envahisseur.

Les cellules cancéreuses sont capables de causer des dommages en partie parce qu'elles coopèrent à ces points de contrôle - en fait, piratent le système immunitaire en activant les freins. Cela rend les cellules T impuissantes, permettant aux cellules cancéreuses de se développer sans entrave. Les scientifiques cherchent maintenant comment mettre en place des pare-feu qui bloquent les pirates. Les inhibiteurs de point de contrôle désactivent les freins et permettent aux cellules T de se déplacer à nouveau. Cela permet au corps de tuer les cellules cancéreuses par lui-même.

Suzanne Topalian, collègue de Pardoll à l'Institut Bloomberg ~ Kimmel (et son épouse), a joué un rôle clé dans l'identification d'une autre manière d'utiliser le système immunitaire pour lutter contre le cancer. Après avoir travaillé dans le laboratoire de Rosenberg, elle est devenue responsable de son propre laboratoire des NIH en 1989 et a déménagé à Johns Hopkins en 2006. À Hopkins, elle a dirigé un groupe d'enquêteurs qui ont testé pour la première fois des médicaments bloquant le récepteur PD-1 du point de contrôle immunitaire - abréviation de «mort programmée 1» - et des protéines qui la déclenchent, PD-L1 et PD-L2.

Drew Pardoll (à gauche) et Suzanne Topalian (à droite), deux chercheurs éminents en immunothérapie, se sont rencontrées sur un projecteur et se sont mariées en 1993. (Greg Kahn)

En 2012, Topalian a présenté des résultats très attendus lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology. Dans une étude portant sur le nivolumab, un inhibiteur de la PD-1, une forte proportion des 296 sujets avaient présenté une «réponse complète ou partielle»: 28% des patients atteints de mélanome, 27% des patients atteints d’un cancer du rein et 18% de ceux ne présentant pas de cancer du rein. cancer du poumon à petites cellules. Ces réponses étaient remarquables, étant donné que les patients avaient tous un cancer avancé et n’avaient pas répondu aux autres traitements. Avant le procès, beaucoup avaient appris qu'ils étaient dans des semaines ou des mois de la mort. Chez deux tiers des patients, les améliorations avaient duré au moins un an.

La conférence de Topalian intervient après une présentation de Scott Tykodi du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson à Seattle, qui décrivit une autre étude avec des résultats tout aussi impressionnants. Plus tard dans la journée, le New York Times a cité un conseiller en investissement qui avait déclaré que les inhibiteurs de point de contrôle «pourraient constituer l’opportunité clinique et commerciale la plus excitante en oncologie».

**********

Pourtant, ToPalian était mystifié par quelque chose. En testant un inhibiteur de point de contrôle particulier, elle et ses collègues avaient découvert que certains patients réagissaient de manière beaucoup plus spectaculaire que d’autres. Le cancer du côlon était particulièrement déroutant. Dans deux essais, Topalian et ses collègues avaient traité un total de 33 patients atteints d'un cancer du côlon avancé avec un inhibiteur de la PD-1. Parmi ceux-ci, 32 n'avaient eu aucune réponse. Cependant, au début du premier essai, un patient a présenté une régression tumorale complète qui a duré plusieurs années. Avec des résultats comme celui-ci - un succès, 32 échecs - de nombreux scientifiques ont peut-être considéré le médicament comme inutile pour le cancer du côlon avancé. Mais Topalian ne cessait de s'interroger sur ce patient.

Parfois, elle pensait à ce patient avec Pardoll. (Ils sont mariés depuis 1993 et dirigent des laboratoires collaborateurs à l’Institut Bloomberg-Kimmel, où Topalian est également directeur associé.) Pardoll s’adresse à un collègue de Hopkins: Bert Vogelstein, l’un des plus grands experts mondiaux en génétique du cancer, spécialiste du cancer du côlon. «Allons parler à Bert», suggéra Pardoll à Topalian. C'était au début de 2012.

Le couple et quelques compagnons de laboratoire ont donc pris l'ascenseur pour monter d'un avion du laboratoire de Pardoll à celui de Vogelstein. Ils ont décrit leurs travaux récents aux personnes qui se trouvaient là-haut, y compris leur découverte étrange du seul patient cancéreux qui a répondu à un inhibiteur de point de contrôle.

«La tumeur du patient était-elle MSI élevée?» A demandé Luis Diaz, généticien du cancer, membre du groupe de recherche de Vogelstein.

MSI signifie instabilité microsatellite. Un score élevé indiquerait que la tumeur du patient présentait un défaut dans le système de relecture de l'ADN. Lorsque ce système fonctionne correctement, il corrige les erreurs qui se produisent lors de la réplication de l'ADN. En cas d'échec, de nombreuses mutations s'accumulent dans les cellules tumorales. D'un point de vue immunologique, une «charge de mutation» élevée pourrait être utile, car le système immunitaire reconnaîtrait les cellules cancéreuses plus facilement aux étrangers, presque comme si les cellules tumorales étaient marquées du signe «frappe-moi».

Topalian a contacté l'oncologue du patient mystère basé à Détroit, pour lui demander le MSI de la tumeur. Effectivement, c'était haut. Pardoll appelle cela le «moment eureka» de l'étude.

Les chercheurs ont ensuite confirmé ce que les généticiens avaient soupçonné: le profil génétique connu sous le nom de «MSI-high» rend les tumeurs extrêmement réactives aux inhibiteurs des points de contrôle. Le taux de MSI est élevé pour environ 4% seulement de toutes les tumeurs solides avancées avancées, mais comme environ 500 000 patients américains reçoivent un diagnostic de cancer avancé chaque année, cela signifie que près de 20 000 pourraient en bénéficier. Le profil génétique est le plus fréquent dans le cancer de l'endomètre, dont environ 25% sont hautement pathogènes. Il est assez rare dans d'autres cancers, tels que ceux du pancréas et du sein. Le cancer du côlon se situe dans la moyenne. Environ 10 à 15% de tous les cancers du côlon sont associés à un MSI élevé.

En mai 2017, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le traitement mis au point par l'Institut Bloomberg-Kimmel pour cibler les patients atteints de MSI. Le pembrolizumab, vendu sous le nom commercial Keytruda, avait déjà été approuvé pour d'autres types de cancer. (Il est devenu célèbre en 2015 lorsque l'ancien président Jimmy Carter l'a utilisé pour guérir d'un mélanome métastatique qui s'était propagé au foie et au cerveau.) Mais sur la base des résultats de l'étude du Bloomberg-Kimmel Institute, la FDA a fait de Keytruda le premier médicament jamais être approuvé pour toutes les tumeurs ayant un profil génétique particulier, quel que soit l'endroit où elles sont apparues dans le corps.

«Il s'agit d'un changement de paradigme complet», a déclaré Pardoll. Avec cette étape historique, ajoute-t-il, la FDA a fait des inhibiteurs de point de contrôle «la première approche thérapeutique contre le cancer».

**********

L'immunothérapie est sur le point de devenir la norme de soins pour une variété de cancers. Le travail effectué actuellement oblige à reconsidérer les principes de base de l'oncologie clinique - par exemple, si la chirurgie devrait constituer un traitement de première intention ou si elle doit être administrée à la suite de médicaments tels que Keytruda.

Beaucoup de questions restent encore. Elizabeth Jaffee, membre du panel «Cancer moonshot» réuni en 2016 par Joseph Biden, alors vice-président, a déclaré qu'elle était consciente du risque de surenchère d'un traitement. Bien que l'effet des inhibiteurs de point de contrôle puisse être «excitant», dit-elle, «vous devez le mettre en perspective. Une réponse ne signifie pas qu'ils sont guéris. Certains peuvent avoir un an de réponse », mais le cancer pourrait recommencer à se développer.

Elizabeth Jaffee, aujourd'hui oncologue à Hopkins, était une majeure en biochimie dans les années 1970, lorsqu'elle fut inspirée par les premières études d'immunothérapie chez la souris. (Greg Kahn)

Les traitements peuvent également avoir des effets secondaires inquiétants. Lorsque les cellules T sont libérées, elles peuvent à tort identifier les propres cellules du patient et les attaquer. «Les effets secondaires sont généralement des éruptions cutanées mineures, une thyroïdite ou une hypothyroïdie», explique Le. En règle générale, ils peuvent être contrôlés en arrêtant le patient pendant un certain temps et en lui prescrivant des stéroïdes.

Parfois, cependant, la réaction du système immunitaire peut enflammer les poumons, le côlon ou les articulations ou encore bloquer des organes particuliers. Un patient peut être traité pour un cancer et souffrir de polyarthrite rhumatoïde, de colite, de psoriasis ou de diabète. Les effets secondaires les plus extrêmes "sont à haut risque et fatals", explique Le. Et ils peuvent parfois se réveiller sans prévenir - même des semaines après l’arrêt de l’immunothérapie.

«Nous avons récemment eu un patient qui a eu une réponse complète», c'est-à-dire que le cancer avait presque disparu: «qui a eu un événement fatal en dehors de la thérapie», m'a dit Le. Il est très rare qu'un effet secondaire aussi grave se produise, déclare Le. «La plupart des patients ne comprennent pas ces choses, mais quand ils les ont, vous vous sentez mal.»

Un autre obstacle est que les six médicaments inhibiteurs de points de contrôle actuellement sur le marché ne fonctionnent que sur deux des systèmes de points de contrôle, soit CTLA-4 ou PD-1. Mais la cellule T a au moins 12 freins différents, ainsi qu'au moins 12 accélérateurs différents. Les freins et les accélérateurs nécessaires pour lutter contre la maladie peuvent différer d’un type de cancer à l’autre ou d’un patient à l’autre. En bref, de nombreuses possibilités n’ont pas encore été examinées à fond.

Plus de 1 000 essais d'immunothérapie sont actuellement en cours, la plupart dirigés par des sociétés pharmaceutiques. La plupart des traitements qu'ils testent sont des variantes exclusives de médicaments similaires. Le programme «Cancer moonshot» - maintenant appelé Cancer Breakthroughs 2020 - espère rationaliser cette recherche en créant une coalition mondiale d’immunothérapeutes composée de sociétés, de médecins et de centres de recherche. Avec tout l'argent à gagner, cependant, il pourrait s'avérer difficile de transformer la concurrence en coopération. Les nerds ne sont plus un groupe d'outsiders.

Sean Parker, l'entrepreneur de la Silicon Valley, tente une approche plus ouverte. Parker est devenu célèbre en 1999 lorsqu'il a cofondé la plate-forme gratuite d'échange de chansons Napster. Il n’est donc pas surprenant qu’il pense que le partage d’informations est essentiel pour faire progresser l’immunothérapie. En 2016, il a lancé le Parker Institute for Cancer Immunotherapy avec un financement de 250 millions de dollars provenant de sa propre fondation. Son objectif est de collecter des données en cours auprès des six principaux centres de cancérologie de son consortium, ainsi que des personnes dans plusieurs autres centres. Les parties signent des accords qui leur donnent la propriété de leur propre travail, mais permettent aux autres chercheurs de voir certaines informations anonymisées recueillies.

Jeffrey Bluestone, PDG du Parker Institute, est immunologiste à l'Université de Californie à San Francisco. Il est également impliqué dans la recherche sur le diabète de type 1 et étudie la tolérance immunitaire lors de la transplantation d'organes. Avec sa compréhension de la façon dont le système immunitaire peut se retourner contre lui, il a été particulièrement utile pour trouver des moyens d'activer les cellules T sans provoquer d'effets secondaires dangereux. Dans un discours prononcé lors de la conférence technique annuelle Dreamforce en 2016, Bluestone a qualifié le système immunitaire de «plate-forme technologique intelligente qu'il est possible de décoder, puis d'utiliser pour vaincre le cancer. Contrairement aux attaques par force brute et statiques que nous avons tentées dans le passé sur le cancer, il s'agit d'un système dynamique capable de faire évoluer la tumeur. "

Topalian considère également les grandes banques de données comme un élément essentiel de l'avenir de l'immunothérapie. «De cette façon, vous pouvez associer des données sur une biopsie tumorale aux caractéristiques cliniques de ce patient, par exemple son âge et le nombre de traitements qu'il avait subis avant la biopsie. Vous pouvez également établir une liaison entre des tests ADN, des marqueurs immunologiques ou des marqueurs métaboliques dans une tumeur. La vision est que toutes ces données, émanant d'un seul échantillon de tumeur, pourraient être intégrées électroniquement et mises à la disposition de tous. "

Parallèlement, Topalian continue de travailler avec des experts de Hopkins en génétique, métabolisme, bio-ingénierie et dans d’autres domaines. Une de ses collègues, Cynthia Sears, a récemment reçu une subvention pour étudier les biofilms, des colonies de bactéries qui se développent dans le côlon et peuvent favoriser ou prévenir la croissance du cancer. Sears étudie comment un «environnement microbien tumoral» particulier affecte la manière dont un patient réagit - ou ne répond pas - à l'immunothérapie du cancer.

«Le système immunitaire est le système de destruction le plus spécifique et le plus puissant au monde», explique Pardoll, résumant l'état de l'immunothérapie au début de 2018. «Les lymphocytes T possèdent une diversité incroyablement énorme et 15 façons différentes de tuer une cellule. Les propriétés de base du système immunitaire en font le levier idéal contre le cancer. »Mais la science ne sera pas en mesure de mobiliser pleinement ce système sans l'aide d'une myriade de spécialistes, travaillant tous sous des angles différents pour reconstituer le puzzle incroyablement complexe de l'homme. immunité.

**********

Miss Vanessa à la maison. Son petit-fils, Lettie, se reflète dans le miroir. Il fait partie des nombreux parents qui viennent régulièrement la voir. (Greg Kahn)

Vanessa Johnson Brandon, une patiente atteinte du cancer, reste à la maison avec sa fille, Keara Grade. (Greg Kahn)

Vanessa Brandon reçoit un traitement à l'hôpital John Hopkins. (Greg Kahn)

Un samedi matin de janvier glacial, j'ai rencontré Mlle Vanessa dans son salon immaculé. «Ça a été un voyage», m'a-t-elle dit. "Et à chaque étape, je suis tellement reconnaissant de vivre encore."

Mlle Vanessa, qui aura 64 ans en juillet, avait réuni un détachement pour participer à notre conversation. Il comprenait sa tante, son voisin d'à côté, son meilleur ami et ses enfants, Keara et Stanley. Le fils de Keara, Davion, âgé de 16 ans, surveillait de près sa grand-mère sur une chaise de salle à manger; Lettie, son fils de 20 ans, était affalé dans l'escalier qui menait aux chambres. Tout le monde était venu s'assurer que je comprenais à quel point Miss Vanessa était dure et aimée.

Aujourd'hui, après un an et demi de traitement par Keytruda, les tumeurs de Mlle Vanessa ont diminué de 66%. Elle se fatigue toujours facilement et a du mal à marcher en raison des lésions nerveuses causées par ses précédents cycles de chimiothérapie. Elle dit que ses pieds sont comme si elle se tenait dans le sable. Mais elle est profondément reconnaissante d'être en vie. «Je suis sur un essai clinique de deux ans et j'ai demandé au Dr Le ce qui va se passer quand les deux ans seront écoulés», m'a dit Mlle Vanessa. "Elle a dit:" Je vous ai compris, vous êtes douée, nous allons continuer à faire comme si de rien n'était. "Selon Mlle Vanessa, Le lui aurait conseillé de passer du temps avec les gens qu'elle aime et de faire les choses elle aime faire.

Pour Miss Vanessa, cela signifie cuisiner. Ces jours-ci, Keara doit faire beaucoup de travail de préparation, car les lésions nerveuses ont également affecté les mains de Miss Vanessa, ce qui lui a rendu difficile la tâche de manier un couteau ou un éplucheur de légumes. Elle porte des gants pour saisir les ingrédients du réfrigérateur - les lésions nerveuses à nouveau, ce qui rend ses extrémités extrêmement sensibles au froid. Parfois, en train de préparer un repas, elle doit aller se coucher.

Malgré tout, Mlle Vanessa m'a dit qu'elle considérait chaque jour comme une bénédiction et a énuméré les choses qu'elle a eu la chance d'assister - des choses qu'elle craignait il y a quelques années à peine, elle ne vivrait jamais. «Je suis ici pour voir Lettie diplômée de l'université», a-t-elle déclaré. «Je suis ici pour voir Davion entrer dans une nouvelle classe. Je suis ici pour regarder Sion commencer la maternelle… »Elle s'arrêta, osant à peine penser aux jalons qui attendent le frère et la soeur plus jeunes de Sion, âgés de 1 et 2 ans.

«Quand c'est votre heure, c'est votre heure, vous ne pouvez rien y changer», a déclaré Stanley en regardant sa mère. «Tout le monde sait que tu vis pour mourir. Mais je ne pense pas que son heure soit venue.