Plus de 112, 5 millions de dons de sang sont collectés chaque année dans le monde, mais la plupart de ces contributions sont inutilisables pour certains des patients les plus nécessiteux.
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Les transfusions sanguines doivent correspondre au groupe sanguin du donneur et à celui du receveur. sinon, le système immunitaire du receveur pourrait attaquer le sang étranger, provoquant une maladie grave. Aujourd’hui, les scientifiques participant à la 256e réunion nationale et exposition de l’American Chemical Society signalent de nouvelles étapes prometteuses vers le piratage de ce système, utilisant des enzymes bactériennes dérivées du microbiome intestinal pour convertir des types sanguins restrictifs en sang plus universel.
Il existe quatre types principaux de sang: AB, A, B et O, caractérisés par les sucres que portent les globules rouges du sang, appelés antigènes.
AB est le thésaurisateur égoïste du groupe, portant à la fois les antigènes A et B. Malgré tout le bling-bling, le sang AB ne peut être transfusé qu'à d'autres personnes du groupe sanguin AB, mais les personnes qui ont ce sang sont des receveurs universels. Les groupes sanguins A et B ne portent qu'un seul des deux antigènes, respectivement, et les personnes de ces groupes sanguins ne peuvent recevoir que du sang ne contenant pas l'autre sucre.
O sang, en revanche, est le martyr nu à qui il manque les sucres qui décorent ses frères. Son état relativement stérile en fait une présence amicale dans presque tous les environnements immunitaires, et le sang de type O - le donneur universel du groupe - est en demande constante.
Pour répondre au besoin disproportionné de sang universel, les banques et les centres de donation sont constamment à la recherche de ces donneurs désirables. Mais même si environ 40% de la population est de type O, les stocks semblent toujours être en déficit, en partie parce que le sang stocké a une durée de vie relativement courte. Ces dernières années, les scientifiques ont commencé à expérimenter la génération de type O en laboratoire, soit en synthétisant les globules rouges à partir de rien, soit en coupant les sucres offensants des sang AB, A et B.
L'année dernière, un groupe de chercheurs dirigé par Jan Frayne a réalisé d'énormes progrès avec l'ancienne stratégie, en infectant une série de précurseurs de globules rouges avec des gènes cancéreux pour les inciter à se reconstituer à l' infini . Cependant, cette technique est loin d’être introduite dans la clinique: les cellules synthétiques doivent encore faire l’objet d’une vérification complète du point de vue de la sécurité et le coût du remplissage d’une seule poche de sang avec ces analogues reste astronomique.
D'autre part, la conversion des groupes sanguins est un travail en cours depuis des décennies. Cette stratégie est particulièrement attrayante car elle pourrait à la fois créer un sang plus universel tout en évitant que des dons difficiles à utiliser ne soient gaspillés.
En 1982, un groupe de chercheurs a franchi les premières étapes prometteuses de la conversion artificielle des groupes sanguins. À l'aide d'une enzyme isolée de grains de café vert non torréfiés, ils ont prélevé l'antigène B sur les globules rouges, créant ainsi du sang de type O pouvant être transfusé à des patients humains. Mais l'enzyme de café avait ses inconvénients. D'une part, c'était capricieux, nécessitant un ensemble de conditions très spécifiques pour fonctionner, ce qui impliquait de faire passer le sang dans la sonnerie avant de pouvoir l'utiliser. Même lorsque la configuration expérimentale était juste, l’enzyme était lente et inefficace, et les chercheurs devaient en utiliser des quantités suffisantes pour constater un effet.
Néanmoins, la découverte de l'enzyme de café a indiqué au reste du monde que la conversion du sang était possible et, plus important encore, que les outils nécessaires existaient probablement déjà dans la nature.
Au début des années 2000, on commençait à apprécier l'immense diversité des enzymes du règne bactérien et les chercheurs commençaient à se tourner vers les microbes pour répondre à leurs besoins en matière de coupe du sucre. En 2007, des chercheurs ont annoncé la découverte de deux enzymes bactériennes qui, ensemble, étaient capables de pirater les sucres A et B des cellules sanguines. L'enzyme qui cisaillait le sang des antigènes B était mille fois plus efficace que l'enzyme de café de 35 ans auparavant. Mais l'enzyme qui ciblait l'antigène A produisit des résultats légèrement plus sobres, nécessitant une dose d'enzyme trop élevée pour être pratique.
Depuis, plusieurs équipes de chercheurs ont tenté d'exploiter le pouvoir des microbes de «dénigrer» le sang. Mais il y a quelques années, Peter Rahfeld et Stephen Withers, biochimistes de l'Université de la Colombie-Britannique, ont décidé de se tourner vers une ressource encore inexploitée: le microbiote intestinal, la communauté foisonnante de microbes industrieux qui vivent dans l'intestin humain.
Il s’avère que «les microbes intestinaux sont des professionnels de la décomposition des sucres», selon Katharine Ng, qui étudie le microbiome intestinal à l’Université de Stanford, mais n’a pas participé à ce travail. Des protéines sucrées tapissent la paroi de l'intestin - et certains de ces sucres élaborés ressemblent aux antigènes A et B que l'on trouve dans les cellules sanguines. De plus, de nombreux microbes intestinaux récoltent ces sucres en les arrachant de la muqueuse intestinale.
«J'étais enthousiasmé quand j'ai découvert ceci - [cela signifiait que nous pourrions peut-être] utiliser des microbes pour trouver de nouveaux [outils]», déclare Rahfeld. «Ils sont tous déjà dans nos tripes, n'attendent que d'être consultés. Il y a tellement de potentiel.
Jusqu'à présent, l'essentiel de la chasse aux nouvelles machines de conversion du sang a consisté à tester minutieusement les enzymes bactériennes connues, une par une. De nombreux membres du microbiote intestinal peuvent maintenant être cultivés en laboratoire - mais pas tous. Pour saisir tout le potentiel des enzymes bactériennes dans l'intestin, Rahfeld et Withers ont choisi une technique appelée métagénomique.
Avec la métagénomique, les scientifiques peuvent regrouper une communauté de microbes, comme ceux d'un échantillon de selles, et simplement étudier l'ADN en masse . Même si les bactéries ne survivent pas bien en dehors du corps humain, leur ADN est beaucoup plus robuste et peut toujours donner aux chercheurs une idée des enzymes que chaque microbe est capable de produire. «[La métagénomique] est un moyen d'obtenir un instantané de tout l'ADN [dans l'intestin]] à un moment donné, explique Rahfeld.
Après avoir isolé des génomes bactériens à partir de matières fécales humaines, Rahfeld et ses collègues ont divisé l'ADN en petits morceaux et les ont placés dans E. coli, une souche commune de bactéries pouvant être facilement manipulées pour exprimer des gènes étrangers, tels que ceux codant pour des enzymes. Les chercheurs ont testé environ 20 000 fragments de matériel génétique différents contre de simples substituts du sucre imitant les antigènes A et B; Les candidats qui ont passé ce premier tour de sélection ont ensuite été exposés à des analogues plus complexes qui ressemblaient mieux au sang humain.
À la fin de l’équipe, il restait 11 enzymes possibles qui étaient actives contre l’antigène A et une contre l’antigène B, dont une enzyme extrêmement prometteuse 30 fois plus efficace contre l’antigène A que celle découverte en 2007. Cette nouvelle enzyme est encourageante. C’était un travailleur nécessitant peu d’entretien, capable de fonctionner à diverses températures et concentrations de sel, ce qui signifie que les cellules sanguines pouvaient être converties sans compromettre les additifs.
Lorsque les chercheurs ont ensuite testé leur nouvelle enzyme puissante contre du sang humain de type A réel, les résultats étaient les mêmes: une quantité infime de la protéine était nécessaire pour nettoyer le sang des sucres incriminés. En outre, les chercheurs ont été ravis de constater qu’ils pouvaient combiner leur nouvelle enzyme, active contre le sang de type A, avec des enzymes précédemment découvertes qui éliminent les antigènes B. En consolidant des décennies de travail, l'équipe disposait désormais des outils nécessaires pour convertir efficacement le sang AB, A et B en O universellement accepté.
«Cela a fonctionné à merveille», déclare Jay Kizhakkedathu, professeur de chimie au Centre de recherche sur le sang de l'Université de la Colombie-Britannique, qui collabore avec Rahfeld et Withers dans leurs études.
Les chercheurs testent maintenant leurs enzymes à plus grande échelle. À l'avenir, Withers prévoit d'utiliser des outils génétiques pour bricoler son nouvel enzyme afin d'accroître son pouvoir de coupe. Finalement, l’équipe espère que cette technologie de conversion du sang pourrait être un pilier des hôpitaux, où le besoin de sang de type O est toujours criant.
Même avec des résultats aussi prometteurs, les enzymes de conversion du sang découvertes jusqu'à présent ne sont probablement que la partie visible de l'iceberg, explique Zuri Sullivan, un immunologiste de l'Université de Yale qui n'a pas participé à la recherche. Étant donné l'immense diversité des microbiomes intestinaux de différents individus, le dépistage d'un plus grand nombre de donneurs et d'autres communautés bactériennes pourrait donner des résultats encore plus intéressants.
«La prémisse ici est vraiment puissante», dit Sullivan. "Il existe une ressource génétique inexploitée dans les [gènes] codés par le microbiome intestinal."
Bien entendu, la sécurité reste une préoccupation majeure pour l’avenir. La modification des cellules humaines, même avec des enzymes naturelles, est une tâche délicate. Jusqu'à présent, rapportent Rahfeld et Withers, l'élimination des enzymes après le traitement a été relativement triviale - mais les chercheurs devront s'assurer que toutes les traces de leur enzyme sont éliminées avant que le sang ne puisse être transfusé à un patient malade.
C'est en partie parce que les antigènes du sucre apparaissent sur d'innombrables cellules dans tout le corps, explique Jemila Caplan Kester, microbiologiste au Massachusetts Institute of Technology. Bien que l'enzyme dans cette étude semble être assez précise pour cibler les antigènes A sur les cellules sanguines, il y a toujours une petite chance que cela puisse faire des dégâts si une petite quantité venait à glisser à travers les mailles du filet. De plus, le système immunitaire du receveur pourrait également réagir à ces enzymes bactériennes, en les interprétant comme des signes d'une attaque infectieuse. Cependant, Kizhakkedathu estime qu'un tel scénario est probablement improbable, car notre corps serait soi-disant déjà exposé à ces enzymes dans l'intestin.
«Même avec toutes ces considérations, il y a plus de problèmes que nous ne pouvons peut-être pas anticiper - nous les verrons lorsque nous testons réellement [le sang dans un corps réel]», déclare Kester. "Le corps humain trouve souvent le moyen de faire en sorte que [nos expériences] ne fonctionnent pas."
De plus, la science du typage sanguin va bien au-delà des antigènes A et B. Une autre inadéquation commune se produit lorsque l'antigène Rh est pris en compte. La présence ou l'absence de Rh est ce qui rend le groupe sanguin de quelqu'un «positif» ou «négatif», respectivement - et seul le sang négatif peut aller à la fois chez les receveurs positifs et négatifs.
Cela signifie que, malgré la puissance du système de Rahfeld et de Withers, il ne peut pas générer du sang véritablement universel à chaque fois. Et comme l’antigène Rh est en fait une protéine et non un sucre, il faudra explorer un ensemble d’enzymes totalement différent pour créer le groupe sanguin universel le plus largement accepté: O négatif.
Néanmoins, la technique de l'équipe a un potentiel immense - et pas seulement pour la clinique. Selon Ng, une meilleure compréhension de ces enzymes bactériennes pourrait également éclairer la relation complexe entre l'homme et les microbes qui vivent dans notre corps. En vérité, les scientifiques ne comprennent toujours pas tout le but de la présence de ces antigènes sur les cellules sanguines - et encore moins sur la muqueuse de nos intestins. Mais les bactéries sont au courant de ces connaissances depuis des millénaires - et ont évolué pour en tirer parti, explique Ng. En apprendre davantage sur ces microbes pourrait répondre aux questions que les humains n'ont pas encore pensé à poser.
En attendant, Withers est simplement ravi de constater des progrès dans toutes les directions. «C'est toujours surprenant quand les choses fonctionnent bien», se dit-il en riant. "Cela vous donne l'espoir que vous avez fait un véritable bond en avant."
