La kétamine mène une double vie, à cheval entre la science médicale et les drogues illicites. Depuis son invention au début des années 1960, la kétamine a connu une existence discrète en tant qu’anesthésique vétérinaire et pédiatrique administré à fortes doses. Mais dans une seconde vie plus sauvage, les effets de la kétamine à faibles doses - un profond sentiment de dissociation de soi et du corps - sont devenus un favori illicite parmi les enthousiastes psychédéliques. Le neuroscientifique pionnier John Lilly, qui a tenté de faciliter la communication entre les humains et les dauphins, a utilisé ce médicament à la fin des années 1970 lors d'expériences sur des réservoirs de privation sensorielle. Dans les années 1990, la drogue avait fait son apparition sur la piste de danse en tant que «spécial K.»
Plus récemment, la kétamine a joué un troisième rôle totalement inattendu. Depuis le début des années 2000, le médicament a été étudié en tant que médicament particulièrement puissant pour traiter la dépression sévère et le trouble obsessionnel-compulsif (TOC). Lorsqu'elle est administrée par perfusion intraveineuse, la kétamine peut soulager les symptômes de dépression et de TOC chez les patients qui ne répondent pas aux antidépresseurs courants tels que le Prozac et même résister à des traitements tels que la thérapie électroconvulsive (ECT).
La manière dont la kétamine produit les effets antidépresseurs reste toutefois incertaine. Les antidépresseurs comme le Prozac sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) qui augmentent les niveaux de neurotransmetteur, la sérotonine dans le cerveau, ce qui stimulerait l'humeur. Le mécanisme d'action principal de la kétamine pour produire des effets anesthésiques dissociatifs dépend d'un autre neurotransmetteur, le glutamate.
"L'hypothèse dominante concernant l'effet antidépresseur de la kétamine est qu'elle bloque un récepteur (ou port d'amarrage) du glutamate", explique Carolyn Rodriguez, professeure de psychiatrie à Stanford, qui a mené certaines des recherches novatrices menées sur la kétamine en tant que traitement par OCD.
Cependant, de nouvelles recherches suggèrent que l'influence de la kétamine sur les récepteurs du glutamate, et en particulier le récepteur NMDA, pourrait ne pas être la seule cause de ses effets antidépresseurs. Selon une étude récente de l' American Journal of Psychiatry réalisée par Rodriguez et ses collègues de Stanford, la kétamine pourrait également activer un troisième système dans le cerveau: les récepteurs opioïdes.
La kétamine est connue pour se lier faiblement au récepteur des opioïdes mu, agissant comme un agoniste pour produire une réponse physiologique au même site du cerveau où des narcotiques comme la morphine exercent leur influence. Il est également connu que les opioïdes peuvent avoir des effets antidépresseurs, explique Alan Schatzberg, professeur de psychiatrie à Stanford et co-auteur de la nouvelle étude.
Pour Schatzberg, il n’a jamais semblé logique que les effets antidépresseurs de la kétamine résultent du blocage des récepteurs du glutamate, les tentatives d’utilisation d’autres médicaments bloquant le glutamate comme antidépresseurs ayant largement échoué. Le psychiatre de Stanford, qui a passé sa carrière à étudier la dépression, s’est demandé si des chercheurs activaient sans le savoir des récepteurs opioïdes avec la kétamine.
«Vous pouvez tester cela en utilisant un antagoniste du système opioïde pour voir si vous avez bloqué l'effet chez les personnes qui répondent à la kétamine», dit-il. "Et c'est ce que nous avons fait."
Les chercheurs ont recruté 12 sujets souffrant de dépression réfractaire au traitement et leur ont administré une perfusion de kétamine précédée d'un placebo ou de kétamine précédée d'une dose de naltrexone, un inhibiteur des récepteurs opioïdes. Parmi ceux-ci, sept sujets ont répondu à la kétamine avec un placebo, «et c'était très dramatique», dit Schatzberg, la dépression ayant disparu le lendemain. "Mais dans l'autre cas, ils n'ont montré aucun effet", suggérant que c'était l'activité des récepteurs opioïdes, et non le blocage des récepteurs du glutamate, qui était responsable.
Alors que les bloqueurs d'opioïdes empêchaient la kétamine d'activer les récepteurs associés, elle ne bloquait pas les effets dissociatifs des médicaments, suggérant que la dissociation seule n'affecterait pas la dépression. "Ce n'est pas ça, " hé, on va vous avoir un peu bizarre et vous aurez l'effet ", dit Schatzberg.
L'attrait de l'utilisation de la kétamine comme antidépresseur est assez clair. Tandis que des antidépresseurs classiques peuvent nécessiter de six à huit semaines pour produire des bienfaits, la kétamine agit en quelques heures.
«Il est demandé à nos patients de s’accrocher jusqu’à ce que les médicaments et la thérapie par la parole prennent effet», explique Carlos Zarate, responsable de la branche thérapie expérimentale et physiopathologie de l’Institut national de la santé mentale (NIMH) qui n’était pas associé à la nouvelle étude. En attendant les traitements traditionnels, les patients «peuvent perdre leurs amis ou même tenter de se suicider».
Un traitement qui fonctionne dans les 24 heures? "C'est énorme."
Un flacon de kétamine. Le médicament est utilisé principalement comme anesthésique, mais gagne en popularité en tant qu'antidépresseur efficace. (Wikimedia Commons) Mais l’étude liant la kétamine à l’activité opioïde implique une dose supplémentaire de prudence. Bien que la kétamine agisse rapidement, ses effets antidépresseurs ne durent que quelques jours à une semaine, ce qui signifie que des doses répétées seraient nécessaires dans la pratique. Les chercheurs et les cliniciens devraient envisager le risque de dépendance à long terme, explique Schatzberg. "Je pense que vous allez finir par adopter une forme de tolérance, et ce n'est pas bon."
Cependant, la nouvelle découverte ne porte que sur sept sujets et doit encore être reproduite par d'autres scientifiques, explique le professeur de psychiatrie de Yale, Greg Sanacora, qui n'a pas participé à la nouvelle étude. Et même si l'essai est répété, cela ne prouverait pas que l'activité des opioïdes de la kétamine est responsable de ses effets antidépresseurs.
«Cela ne montre rien du tout», déclare Sanacora, qui étudie le glutamate, les troubles de l'humeur et la kétamine. "Cela montre que le système des opioïdes doit fonctionner pour obtenir cette réponse."
Sanacora compare la nouvelle étude à l'utilisation d'antibiotiques pour traiter une infection de l'oreille. Si vous administriez un médicament supplémentaire bloquant l'absorption d'antibiotiques dans l'estomac, vous bloqueriez le traitement de l'infection de l'oreille, mais vous ne concluriez pas que les antibiotiques combattent les infections de l'oreille par l'absorption de l'estomac - vous avez simplement besoin d'un estomac fonctionnant normalement pour permettre l'antibiotique. faire son travail. De même, il peut être nécessaire que les récepteurs opioïdes fonctionnent normalement pour que la kétamine produise des effets antidépresseurs, même si l’activité opioïde n’est pas directement responsable de ces effets.
Pour compliquer encore les choses, les placebos amènent souvent les patients à ressentir moins de douleur, mais il a été démontré que les inhibiteurs d'opioïdes comme le naltrexone empêchent cette réponse, selon Sanacora. Il pourrait suggérer que tout le matériel de la clinique - le personnel infirmier, le matériel - exerçait un effet placebo induit par le système opioïde du cerveau et que les patients traités par la naltrexone ne répondaient tout simplement pas à cet effet placebo.
"C'est un outil très important et puissant qui est utilisé dans toute la médecine, pas seulement en psychiatrie", a déclaré Sanacora. "Et nous savons que le système des opiacés est impliqué, dans une certaine mesure, dans ce type de réaction."
Les chercheurs notent également que l’action de la kétamine au niveau du récepteur du glutamate reste importante. «La kétamine agit en trois phases distinctes: effets rapides, effets prolongés et retour au niveau de référence», explique Rodriguez. La signalisation des opioïdes pourrait s’avérer être un médiateur des effets rapides de la kétamine, alors que «le système du glutamate pourrait être responsable des effets de maintien après le métabolisme de la kétamine».
Une interprétation est que la kétamine bloque les récepteurs du glutamate sur les neurones inhibiteurs, ce qui signifie qu'ils signalent aux autres neurones de déclencher moins de signaux. En bloquant l'activation de ces neurones, la kétamine peut augmenter l'activité du glutamate dans le reste du cerveau, produisant des effets anti-dépressifs qui persistent après la diminution de l'activité des opioïdes.
"La réalité est que c'est dans une zone grise", dit Sanacora. «Ce n’est qu’un petit morceau d’un très grand casse-tête ou d’une préoccupation majeure sur laquelle nous devons absolument examiner les données.»
Ces données sont à venir. Les résultats d'un essai clinique de Janssen Pharmaceuticals utilisant de l'esketamine, un isomère de la kétamine, et impliquant des centaines de sujets seront bientôt rendus publics, selon Sanacora, qui a effectué des consultations pour la société. Et au NIMH, Zarate et ses collègues étudient l’hydroxynorkétamine, un métabolite de la kétamine qui pourrait offrir les mêmes avantages, mais sans les effets secondaires dissociatifs.
Le but ultime de toutes ces recherches est de trouver un médicament semblable à la kétamine avec moins de risques, ce qui ramène les chercheurs aux fondamentaux de la science.
"Pour moi, l'un des aspects les plus intéressants de cette étude est qu'elle suggère que le mécanisme de la kétamine est complexe, qu'il agit sur différents récepteurs au-delà du glutamate et qu'il constitue le début de ce dialogue passionnant", a déclaré Rodriguez. "Parfois, une grande science soulève plus de questions que de réponses."
