Pour faire un mammifère, vous avez besoin d'un ovule et d'un sperme. Historiquement, ces deux intrants génétiques requis signifiaient l’échec des tentatives de production de progénitures à partir de couplages mâle-mâle ou femelle-femelle. Mais en brouillant les frontières entre l'ovule et le sperme avec l'altération génétique, les scientifiques nous aident maintenant à casser les règles de la reproduction des mammifères.
Hier, dans la revue Cell Stem Cell, une équipe de chercheurs de l'Académie chinoise des sciences a signalé la naissance de progénitures en bonne santé à des parents de souris du même sexe. En modifiant les génomes des ovules pour les rapprocher de ceux des spermatozoïdes, et inversement, les scientifiques ont pu surmonter un obstacle majeur dans la reproduction biologique. Les bébés issus d'unions femme-femme ont survécu jusqu'à l'âge adulte, devenant même des mères, et les bébés de courte durée ont été accueillis par un duo papa-papa.
«C'est incroyablement impressionnant», déclare Ava Mainieri, une biologiste qui étudie la génétique de la reproduction à l'Université Harvard. "Cette technologie a environ un million d'implications pour l'avenir."
Les chercheurs ont réussi à surmonter un défi de longue date concernant la production de mammifères avec des parents unisexes. Généralement, un embryon de mammifère a besoin de deux génomes, chacun contenant un manuscrit d'instructions génétiques de la mère ou du père. De cette manière, le fœtus hérite de deux copies de chaque gène. Mais pour de nombreux gènes, la copie de maman ou de papa se tait. Des régions entières d'un génome peuvent être fermées, tandis que les mêmes parties du code génétique de l'autre parent restent intactes.
«Si les nucléotides de l'ADN sont un texte, [ces modifications naturelles] peuvent être considérées comme des espaces ou des signes de ponctuation qui donnent un sens à un texte aussi complexe», explique Mainieri, qui n'a pas participé à la recherche.
Une souris maman fière avec sa progéniture. La mère souris sur cette photo est née de deux mères et a vécu ce que les scientifiques considéraient comme une vie normale et en bonne santé. (Le-Yun Wang / Académie chinoise des sciences) Le défi est que ces espaces et ponctuations dans chaque génome doivent s'aligner correctement, ce qui se produit naturellement avec les parents hommes / femmes. Ce phénomène complexe s'appelle l'empreinte génomique et il est essentiel à la reproduction des mammifères. Si les copies des deux parents de l'un de ces gènes normalement «marqués» sont activées accidentellement, les conséquences peuvent être désastreuses, produisant des fœtus de la taille d'un ballon, se battant pour obtenir des nutriments ou même ne pas parvenir à terme.
Pour les scientifiques qui essaient de reproduire des mammifères avec des parents de même sexe, le processus nécessaire d’empreinte génomique constitue un obstacle majeur. Vers le milieu du XXe siècle, lorsque les scientifiques ont tenté parmi les premières tentatives de production d'embryons de souris avec deux génomes féminins, il n'a pas fallu longtemps pour que le calcul des œufs fusionnés devienne désordonné. Les deux moitiés des instructions génétiques reflétaient l'empreinte, la désactivation et l'activation maternelles des mêmes régions du génome - et sans la partie paternelle de l'équation, certains gènes étaient surexprimés, tandis que d'autres n'étaient jamais correctement activés.
Plus récemment, une cohorte de chercheurs de l'Académie chinoise des sciences dirigée par les auteurs Wei Li, Qi Zhou et Bao-Yang Hu a décidé d'essayer un nouvel ensemble d'outils pour s'attaquer au problème. Maximiser leurs chances de produire une progéniture en bonne santé issue de parents de même sexe signifiait commencer par les cellules les moins imprimées possibles - des cellules qui n'avaient pas encore de ponctuation dans le code génétique. Les chercheurs ont donc créé un ensemble inhabituel d’œufs et de sperme en effaçant certaines des marques imprimées sur le génome, ce qui a essentiellement fait reculer les cellules reproductrices jusqu’à ce qu’elles ressemblent au premier brouillon inédit du manuscrit génétique.
Armés d'un arsenal de cellules «propres», les chercheurs ont entrepris de reproduire des souris bernelles. Pour imiter la masculinité, ils ont ajouté leur propre version de l'empreinte paternelle à un ovule propre, coupant trois régions imprimées connues de son génome. Cette technique supprimait essentiellement des paragraphes ou des chapitres entiers du manuscrit génétique de l'ovule, le transformant en une cellule reproductrice qui fonctionnait plus comme un sperme. Ils ont ensuite injecté la cellule nouvellement manipulée dans un œuf normal provenant d'une autre souris femelle.
À leur grand étonnement, 14% de ces embryons bimaternaux, soit 29 souris au total, sont nées de femmes en bonne santé (sans chromosome Y dans la composition reproductive, les hommes constituaient une non-garantie garantie). Plusieurs des souris bimaternales ont même grandi pour mettre au monde leurs chiots en bonne santé (cette fois grâce à un moyen de conception plus naturel). Selon les chercheurs, les souris sans père étaient en bonne santé physique et comportementale - mais Zhou a souligné que l'équipe de souris n'avait peut-être pas encore détecté de carences.
Un défi encore plus grand se profilait: les souris bipaternelles. Un chiot de souris avec deux mères avait été élevé pour la première fois en 2004 (avec toutefois des taux de réussite bien inférieurs à ceux du dernier travail réalisé). Les souris sans père étaient, en quelque sorte, de vieilles nouvelles. De l’autre part, les souris sans mère seraient «étonnantes», déclare Hugo Creeth, dont les travaux non affiliés à l’Université de Cardiff portent également sur l’empreinte génétique.
Selon la biologiste du développement de l'Université de Pennsylvanie, Marisa Bartolomei, l'un des principaux défis de la naissance d'une souris avec le matériel génétique de deux hommes est qu'il reste encore beaucoup d'empreinte sur le génome de la mère pour que celle-ci rejoigne celle de son père. Le travail supplémentaire requis pour qu'un génome masculin se comporte comme un génome féminin peut être une des raisons pour lesquelles la reproduction unisexe dans la nature est orientée vers les couplages femme-femme. (Tandis que certains reptiles, amphibiens et poissons sont capables d’accoupler uniquement des femelles, une seule espèce - le poisson zèbre - a toujours produit une progéniture sans apport maternel et uniquement dans un laboratoire).
«[Il semble que] par rapport à la reproduction bernale, il faut franchir davantage d'obstacles au niveau de la barrière de reproduction bipaternelle», explique Li.
Malgré les difficultés, les chercheurs ont pu générer une progéniture vivante en utilisant uniquement l'ADN de deux parents de sexe masculin. Six cellules génétiques modifiées ont été retirées d'un spermatozoïde modifié pour le rapprocher davantage du génome féminin, puis ont été combinées avec du sperme normal dans un ovule vide. (Que ce soit vide ou non, il est toujours nécessaire de disposer d'une enceinte de glycémie pour réunir le sperme et le sperme.) Ces embryons hybrides étranges - des coquilles d'œufs contenant deux fois plus d'ADN paternel - ont ensuite été transférés à une mère de souris porteuse.
Les scientifiques peuvent reproduire des souris avec deux pères, mais ils naissent avec de graves défauts et ne survivent pas à l'âge adulte. (Le-Yun Wang / Académie chinoise des sciences) Un peu plus de 1% de la progéniture a survécu. Malheureusement, tous les chiots sont nés avec des défauts graves et sont morts presque immédiatement. Lorsque les chercheurs ont retiré une septième région imprimée des cellules de sperme éditées, ils ont toutefois doublé le taux de survie. Les chiots n'ont pas encore atteint l'âge adulte, mais malgré cela, la méthode avait fonctionné et la viabilité de courte durée de la progéniture était monumentale.
«Cela montre vraiment que l'empreinte est le blocage du développement uniparental», déclare Bartolomei. «Nous le savons du point de vue maternel, mais maintenant, avec les bipaternaux, c'est une première."
Selon Li, la prochaine étape consiste à améliorer la longévité des souris bipaternelles. On ne sait toujours pas ce qui tue les souris avec deux pères génétiques - il est possible qu'il y ait d'autres régions marquées d'un empreinte critique qui doivent encore être génétiquement «gérées», explique Bartolomei.
En fait, il est un peu étonnant que si peu de manipulations génétiques suffisent à transformer le génome d'un sexe en quelque chose qui ressemble à l'autre. On pense que plus de 150 gènes sont imprimés chez la souris - et la liste s'allonge sans cesse -, mais chacun de ces gènes n'est pas essentiel à la naissance d'une progéniture vivante.
Alors que la nouvelle technique de modification génétique permettait de reproduire des souris de même sexe, Mainieri met en garde sur le fait qu'il faudrait un «pas de géant» pour répéter ces expériences chez d'autres mammifères, y compris l'homme. Bien que Li, Zhou, Hu et leurs collègues souhaitent vivement passer un jour aux primates, rien ne garantit que les balises du manuscrit génétique d'une espèce se traduiront facilement par une autre.
Néanmoins, ces nouvelles découvertes signifient une avancée décisive dans la compréhension par les scientifiques du rôle de l’empreinte génomique dans la reproduction des mammifères. De plus, plusieurs troubles sont dus à une mauvaise impression dans le génome. Même si les bébés sans mère ou sans père ne sont pas à l'horizon, la simple compréhension de ces bizarreries génétiques pourrait changer notre approche de la médecine.
«Grâce à ces connaissances, nous avons la capacité de lire les phrases ou les paragraphes [de texte génomique] d’une manière que nous n’avons jamais vue auparavant», explique Mainieri. "Et c'est énorme."
