Certaines infections méritent d'être rappelées: il suffit de demander à votre ADN.
Environ huit pour cent du génome humain est en réalité d'origine virale - un enregistrement fossile d'une maladie passée. Mais la grande majorité de ces reliques virales se sont dégradées au point de causer des dommages: d’une manière ou d’une autre, au cours des millénaires, d’anciens agents pathogènes sont devenus une dormance permanente, ne laissant que des cicatrices génétiques. Aujourd'hui, dans la revue PNAS, des scientifiques dévoilent certains des secrets de cette transition mystérieuse, avec l'aide de l'un des marsupiaux les plus appréciés d'Australie.
Les rencontres rapprochées du type viral sont généralement temporaires. Les virus pénètrent dans le corps en tant que locataires et non propriétaires, dans l’intention de se répliquer et de se propager à d’autres hôtes. Mais pour une certaine classe de virus appelée rétrovirus, un bail temporaire peut souvent se transformer en cohabitation permanente. Lorsque les rétrovirus envahissent les cellules, ils introduisent leur ADN dans le nôtre, permettant ainsi aux nouvelles commandes de retrovirus d'être exécutées parallèlement au répertoire de travail de la cellule. Si un rétrovirus survient sur un spermatozoïde ou un ovule, ses instructions génétiques peuvent continuer à infiltrer un embryon qui acheminera des passagers clandestins viraux dans chacune de ses cellules. Cela permet au retrovirus désormais «endogène» d'être transmis, créant une lignée génétique légèrement plus virale qu'auparavant.
Dans les premières générations, le virus peut rester suffisamment intact pour sortir de la dormance et infecter à nouveau. Mais si les rétrovirus ont percé le génome humain au moins 30 ou 40 fois, la plupart de ces vagabonds viraux se sont glissés dans nos gènes il y a au moins 5 millions d'années - et les mutations qu'ils ont subies depuis les ont rendus inoffensifs.
Étant donné que cela fait longtemps que nous n’avons pas fait face à une nouvelle invasion de rétroviraux, les scientifiques n’ont eu aucun moyen d’observer comment nos génomes se réconcilient avec de nouveaux assauts.
La clé pour résoudre une partie de l’énigme, s’avère-t-il, est floue, grise et dort jusqu’à 18 heures par jour. Tous les génomes de vertébrés étudiés à ce jour sont criblés de restes de rétrovirus, et le koala ne fait pas exception. La seule différence? Contrairement à la plupart des autres animaux, les koalas sont actuellement impliqués dans une guerre avec l'un de ces intrus, le rétrovirus du koala, qui porte bien son nom, offrant aux scientifiques une occasion rare de suivre l'assimilation des rétroviraux en temps réel.
«C’est vraiment notre première et unique opportunité de s’attaquer à ce processus… car un rétrovirus est toujours [en train de s’installer] dans son hôte», explique la première auteur, Ulrike Löber, chercheuse à l’Institut Leibniz pour la recherche sur les zoos et les espèces sauvages à Berlin.
Le rétrovirus koala semble être un virus relativement jeune - qui est entré dans la population au cours des 50 000 dernières années - et reste un adversaire important de ces marsupiaux. À l'instar de son VIH éloigné, le rétrovirus koala semble réduire la capacité de son hôte à lutter contre les infections, contribuant potentiellement à la vulnérabilité extrême des koalas aux maladies sexuellement transmissibles telles que la chlamydia. Pour aggraver les choses, le rétrovirus koala a été associé au développement de plusieurs cancers, une relation qui pourrait également être vraie des rétrovirus endogènes chez l'homme.
En dépit de ces inconvénients, les koalas vivent avec ce rétrovirus depuis des milliers d'années. Les attaques devaient être neutralisées - mais pour comprendre ce processus, les scientifiques devaient savoir où ces virus se propageaient et comment ils évoluaient avec le temps.
Avec l'aide des scientifiques qui ont publié la séquence complète du génome du koala en juillet, une équipe dirigée par Alex Greenwood, professeur de maladies de la faune sauvage, supervise les travaux de Löber à l'Institut Leibniz et Alfred Roca, professeur de génétique et d'études de la faune. à l’université de l’Illinois, a enfin pu cartographier les points d’entrée des rétrovirus du koala. Le génome du koala a permis la construction d’une cartographie rétrovirale complète, offrant aux chercheurs un point de référence permettant de localiser le rétrovirus koala dans le génome.
«La séquence [complète du génome] du koala nous a donné une image complètement différente de l'endroit où se trouvent [ces rétrovirus]», déclare Jenny Graves, professeure en génétique, en écologie et en évolution non affiliée au travail. "Ce n'est pas possible de le faire autrement."
Les chercheurs ont d'abord fouillé les génomes de deux koalas non apparentés à la recherche de vestiges viraux, y compris des variants encore actifs du rétrovirus du koala et des copies qui avaient déjà été domestiquées pour les rendre dociles. Ils ont été surpris de trouver des fragments du rétrovirus koala nichés dans des fragments d'un autre rétrovirus appelé PhER, résident expérimenté du génome du koala qui s'était enraciné depuis longtemps. PhER était probablement autrefois un intrus rétroviral lui-même, mais était depuis longtemps tombé dans un état de délabrement avancé. Lorsque l'équipe a examiné les séquences hybrides du rétrovirus PhER-koala - essentiellement des versions brisées du rétrovirus koala -, elle s'est rendu compte que PhER avait envahi et désactivé le rétrovirus koala en échangeant les gènes virulents du rétrovirus koala contre sa propre séquence junky, dans un processus appelé recombinaison.
Sans être lié au rétrovirus koala, PhER avait juste assez de ressemblance pour permettre ce phénomène. Le gène switcheroo a remplacé des segments cruciaux du rétrovirus koala par des doubles de corps inertes, neutralisant ainsi efficacement l’arsenal des rétrovirus koala et le verrouillant en place. Toute recombinaison nécessite deux «flancs» identiques de part et d’autre d’un segment d’ADN: tant que le nouveau segment possède le bon serre-livre, un manuel d’instruction létal peut être remplacé par un manifeste insensé.
Le séquençage du génome complet du koala a permis aux scientifiques d'étudier comment le rétrovirus du koala envahissait cette espèce en temps réel. (PublicDomainPictures) En effet, PhER, un ancien élément rétroviral, agissait comme une sentinelle génomique contre les nouveaux envahisseurs comme le rétrovirus koala. Lorsque le PhER lui-même avait envahi le génome du koala des millions d’années auparavant, il s’était retrouvé coincé - ce qui conférait à ce virus désormais un véritable intérêt dans la protection de son hôte contre la maladie: si le koala mourait, PhER le serait aussi.
Ainsi, adoptant une attitude «si vous ne pouvez pas les battre, rejoignez-les», PhER est passé de méchant virulent à fidèle fantôme. «Lorsqu'un génome hôte et un génome viral deviennent une seule et même entité, ils doivent apprendre à bien s'entendre», explique Roca. «C’est comme si ces vieux virus disaient aux nouveaux virus:" C’est notre territoire, ne jouez pas avec. "
Mais ce grand acte d’amnistie de la part de PhER peut aussi avoir des arrière-pensées. La recombinaison avec le rétrovirus koala n’est pas seulement un moyen d’éradiquer la concurrence, c’est une occasion pour PhER de détourner des mécanismes hautement souhaitables. Lorsque PhER remplace les armes du rétrovirus du koala par son propre héritage inoffensif, il a la possibilité de s'emparer des outils qui pourraient le faire sortir de la prison génomique - et de laisser un rétrovirus du koala endommagé pourrir à sa place.
«Ce processus est mauvais pour le rétrovirus du koala car il devient moins un virus, mais c'est bon pour le rétrovirus endogène original, PhER, car il le laisse proliférer», déclare Greenwood.
Il est peu probable que PhER émerge du feu croisé en tant que virus infectieux à part entière: il a passé beaucoup trop de temps à languir dans le génome. Le fait d’invalider un nouveau rétrovirus peut donner à PhER une chance de se débarrasser de ses chaînes, mais les conséquences les plus graves sont le rétrovirus koala lui-même. Löber soupçonne que nous observons la lente apprivoisement de ce pathogène.
En fait, la recombinaison semble être critique pour l'inactivation du rétrovirus koala. Lorsque les chercheurs ont examiné les génomes de 166 koalas répartis dans toute l’Australie, ils ont découvert que des koalas individuels renfermaient des copies brisées du rétrovirus du koala dans de nombreux endroits distincts de leur génome. Le rétrovirus koala se propageait activement dans la population de koalas - mais encore et encore, PhER avait soulevé ses hanches jusqu'à ce que son adversaire perde ses jambes. La prévalence même du désarmement des rétrovirus du koala indique que la recombinaison avec le PhER a été un résultat net positif pour l'espèce du koala.
Cependant, toutes les intégrations ne sont pas égales. Selon Maria Tokuyama, chercheuse postdoctorale qui étudie les rétrovirus endogènes à l'Université de Yale, parce que le rétrovirus koala est situé à de nombreux avant-postes du génome, certains seront probablement plus avantageux que d'autres. «En bout de ligne, cela pourrait avoir une incidence sur la survie de certains groupes par rapport à d'autres», explique Tokuyama, qui n'a pas participé à la recherche.
Selon Greenwood et Roca, après des centaines de milliers d'années, des versions virulentes du rétrovirus du koala disparaîtront probablement de la population, jusqu'à ce qu'il ne reste plus que des souvenirs de son passé infectieux. Lorsque cela se produira, les auto-stoppeurs battus qui restent - ceux qui sont stationnés dans des endroits qui nuisent le moins à leurs hôtes - seront les mêmes dans tous les koalas, comme les anciens rétrovirus endogènes chez l’homme.
Bien entendu, la recombinaison ne peut pas être le seul moyen pour les rétrovirus de coloniser un génome. Les toutes premières intrusions, par exemple, n’auraient pas pu s’appuyer sur des résidents antérieurs. La machinerie cellulaire d'un hôte peut arrêter directement l'ADN viral; ou, si un virus commet une erreur lors de sa propre reproduction, il pourrait accidentellement se bloquer en place. Des dizaines de ces tombes génomiques sont parsemées dans le génome des vertébrés, chacune commémorant une ancienne invasion différente d'un virus autrefois virulent.
Dans leurs travaux futurs, les scientifiques suivront comment le rétrovirus du koala continue de s’intégrer dans le génome en séquençant les génomes de la progéniture du koala ayant hérité de copies brisées du virus. De plus, l'équipe prévoit de continuer à tester les liens entre le rétrovirus du koala, le cancer et la suppression immunitaire dans l'espoir de préserver les communautés en déclin du koala vulnérable.
Willa Huston, professeur de microbiologie à l'Université de technologie de Sydney et non affiliée à l'étude, a qualifié le travail de “passionnant” et de “haute qualité” - l'observation d'une “très belle expérience scientifique” se déroulant naturellement dans la nature. Huston, qui étudie la chlamydia dans les koalas, souligne également l'importance de ces résultats pour l'avenir des koalas en général. «La prochaine étape [de cette recherche] consiste à comprendre ce que cela signifie pour la conservation de cette espèce», dit-elle.
Même si le rétrovirus koala a fait beaucoup de cas parmi les marsupiaux australiens mangeant de l'eucalyptus, il peut encore y avoir une lumière au bout du tunnel: L'union du virus et du vertébré peut parfois produire des avantages inattendus. Lorsque les virus se creusent les talons, le génome de l'hôte peut parfois tirer parti des astuces géniales de leurs ennemis. Par exemple, chez d'autres mammifères, la formation du placenta co-opte une protéine rétrovirale. Sans cela, les humains tels que nous les connaissons aujourd'hui n'existeraient tout simplement pas. Peut-être que la stratégie défensive de PhER est un signe avant-coureur des temps à venir, lorsque le rétrovirus du koala peut également entretenir une relation moins antagoniste (voire bénéfique) avec les propriétaires du koala. Dans les générations à venir, les koalas pourraient encore renverser la situation face à l'un de leurs plus redoutables ennemis.
