J'embraye le siège alors que la Ferrari s'arrête brusquement à une intersection, puis ronronne avec impatience jusqu'à ce que la lumière change. Quand il décolle, le rugissement semble étrangement extravagant pour les rues calmes de la banlieue de Columbus, en Ohio.
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Le pilote est Carlo Croce, un scientifique italien âgé de 64 ans à la voix large, aux cheveux bouclés et aux yeux foncés et expressifs. Il dirige le programme de génétique du cancer humain de l’Université d’État de l’Ohio. Son argent Scaglietti Ferrari est un symbole approprié de son approche de la science: grandiose, puissant et, en particulier, particulièrement chaud.
Croce, qui a grandi à Rome en tant que fils unique d'un père ingénieur en mécanique et d'une mère au foyer, a étudié en médecine à l'Université de Rome et est venu aux États-Unis en 1970 pour étudier le cancer. "Je pensais que c'était le lieu de travail scientifique", dit-il. Croce a été l'un des premiers scientifiques à établir que le cancer - la croissance effrénée de cellules normalement sous contrôle - peut être provoqué par des modifications génétiques. Il a identifié des altérations génétiques particulières associées aux cancers du poumon et de l'œsophage, ainsi qu'à divers types de lymphomes et de leucémies.
Ses collègues disent que Croce a un instinct scientifique remarquable. "Si vous étalez cinq objets devant lui, il pourra presque sans hésiter choisir celui qui fonctionnera", a déclaré Webster Cavenee, directeur du Ludwig Institute for Cancer Research à San Diego. "Il peut sentir quelque chose d'intéressant, et il n'a presque jamais tort."
Il y a quelques années, Croce a commencé à découvrir l'une des découvertes les plus surprenantes et les plus prometteuses de la recherche sur le cancer. Cette découverte l'a placé, ainsi que ses collaborateurs, à la pointe d'un domaine en plein essor qui promet de meilleures techniques de diagnostic de la maladie et, ils l'espèrent, de nouveaux traitements plus efficaces. En effet, les derniers travaux de Croce s'inscrivent dans une toute nouvelle façon de considérer les gènes et la façon dont la vie se régule. Ce qui est d’autant plus remarquable que sa perspicacité n’est apparue qu’après que lui-même et ses collègues se sont enfoncés à toute vitesse dans une impasse.
L'une des gloires de la science du XXe siècle a été la découverte en 1953 de la structure du matériel génétique, l'ADN; c'est un long polymère ressemblant à une échelle tordue en une double hélice. Chaque réseau est une chaîne de composés chimiques, appelés bases, et leur séquence exacte code les instructions d'un gène, un peu comme les lettres d'un mot. Au fil des décennies, des montagnes de preuves en laboratoire ont conduit les scientifiques à formuler deux hypothèses sur le substratum rocheux au sujet des gènes.
Premièrement, un gène est relativement gros et consiste généralement en plusieurs dizaines de milliers de bases chimiques.
Deuxièmement, la tâche principale de tout gène particulier consiste à demander aux cellules de fabriquer la protéine correspondante. Une protéine est une grande molécule complexe qui remplit une fonction spécifique selon sa fabrication: elle peut faire partie d'une fibre musculaire ou d'une enzyme digérant un aliment ou une hormone contrôlant la physiologie, entre autres.
Certes, Croce a tenu ces hypothèses lorsque, au début des années 90, il s'est mis à identifier un gène impliqué dans la leucémie lymphocytique chronique, ou LLC. Le cancer du sang remplit la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques de cellules cancéreuses qui remplacent les cellules saines du système immunitaire, laissant le corps moins à même de combattre les infections. Croce avait analysé les cellules cancéreuses de personnes atteintes de LLC et constaté que beaucoup manquaient du même long segment d'ADN. Quelque part sur ce segment, pensa-t-il, était un gène crucial pour empêcher le cancer de se transformer en globules blancs.
Pendant près de sept ans, Croce et ses collègues ont concentré leurs efforts sur différents fragments de ce brin d'ADN suspecté depuis longtemps, déterminant minutieusement sa séquence génétique, base par base. Ils ont également fait de nombreuses expériences pour vérifier si les gènes pouvaient causer la LLC.
Ils ont rayé. "Nous avons caractérisé chaque gène sanglant présent dans cet ADN et aucun d'entre eux n'était le gène" associé à la LLC, se souvient Croce. "J'étais très frustré." Ainsi étaient ses étudiants et collaborateurs. "Oh, j'ai brûlé la vie de quelques personnes", ajoute Croce. Un chercheur a complètement quitté la science pour obtenir un diplôme en administration des affaires.
En 2001, Croce a engagé George Calin, un gastro-entérologue roumain, pour prendre en charge ce projet que tout le monde avait développé pour le détester. "Il n'avait rien de pire au labo", plaisante Calin.
"Regardez, " dit Croce à Calin, "le gène doit être là."
Vers la même époque, une nouvelle compréhension de la génétique commençait à circuler. Curieusement, cela a été facilité par un ver mutant qui était incapable de pondre des œufs. L'animal a connu un destin épouvantable: des centaines d'œufs ont éclos dans son corps, ce qui l'a fait éclater. Victor Ambros, biologiste du développement à Harvard (actuellement à la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts), étudiait la mutation responsable du défaut génétique du ver. Le ver, Caenorhabditis elegans, est une créature microscopique que les généticiens aiment étudier car il est facile à cultiver - il mange les bactéries courantes - et est transparent, de sorte que ses quelque 900 cellules peuvent être observées au fur et à mesure de leur développement. Curieusement, alors qu’Ambros recherchait le gène muté, la section où il devait apparemment être devenu trop petite pour contenir un gène normal. "Il devenait de moins en moins évident que cet ADN pourrait coder une protéine", dit-il. "C'était assez étonnant."
Gary Ruvkun, biologiste moléculaire, étudiait un autre mutant de C. elegans, de l'autre côté de la rivière Charles, au Massachusetts General Hospital. Ambros et Ruvkun soupçonnaient tous les deux que le gène Ambros cherchait en quelque sorte le gène qui avait mal tourné dans les vers de Ruvkun. Travaillant sur une intuition, ils ont décidé de comparer les deux gènes pour voir s'ils se ressemblaient.
"Nous avons envoyé nos séquences par e-mail et nous avons convenu d'appeler plus tard si nous voyions quelque chose", se souvient Ambros. "L'un de nous a appelé l'autre et j'ai dit: 'Gary, tu le vois? Et il a répondu:' Oui, je le vois! '" Ils avaient trouvé une correspondance parfaite - un bout d'ADN extrait de la courte séquence génétique d'Ambros identique à une section du gène de taille normale de Ruvkun.
Le gène d'Ambros était vraiment minuscule, avec seulement 70 bases de long, pas 10 000 bases comme les autres gènes. Plus étrange encore, le gène n'a pas créé de protéine, contrairement aux autres gènes. Au lieu de cela, il a créé un autre type de matériel génétique, appelé maintenant microARN. Les gènes traditionnels produisent également l'ARN, une molécule chimiquement similaire à l'ADN, mais cet ARN est de courte durée, servant simplement de messager ou d'intermédiaire dans la construction de protéines. Mais ce microARN était le produit final du gène, et ce n'était pas un simple messager.
MicroRNA, Ambros et Ruvkun ont réalisé, travaillé par un mécanisme intrigant: il a agi comme une bande miniature de Velcro. Parce que le gène microARN correspondait à une partie d’un gène traditionnel, le microARN collait à l’ARN produit par le gène traditionnel. Ce faisant, il a empêché l'autre gène de produire des protéines.
C'était une découverte fascinante, mais les deux scientifiques ont pensé qu'il ne s'agissait que d'une bizarrerie. Sept ans plus tard, en 2000, une chercheuse du laboratoire de Ruvkun, Brenda Reinhart, a découvert un deuxième gène de microARN dans le ver. "Cela m'a dit que les petits ARN allaient être plus communs que prévu", a déclaré le biologiste du développement Frank Slack, qui a contribué à la découverte dans le laboratoire de Ruvkun et se trouve maintenant à Yale.
Le laboratoire Ruvkun a commencé à rechercher des gènes de microARN chez d'autres animaux. En l’occurrence, c’était le moment idéal pour rechercher des anomalies génétiques. En 2001, les scientifiques ont achevé l’ébauche de la séquence complète de l’ADN humain, appelée génome humain, et ils séquencaient rapidement d’autres génomes, notamment ceux de la souris, de la moutarde, de la mouche des fruits et du parasite du paludisme. Certains génomes devenaient disponibles sur des bases de données Internet et Ruvkun a découvert le même gène de microARN du ver C. elegans chez les mouches à fruits et les êtres humains. Il a ensuite trouvé le gène chez des mollusques, des poissons zèbres et d’autres espèces. Pendant ce temps, le groupe d'Ambros et d'autres ont découvert des dizaines de gènes de microARN supplémentaires.
Les résultats étaient alléchants - après tout, ce n'est pas tous les jours qu'une nouvelle classe de gènes est découverte - mais le rôle que ces gènes miniatures pourraient jouer dans la vie des personnes n'était pas clair.
C'est à ce moment-là que Carlo Croce et George Calin ont décidé de jeter un nouveau regard sur le cas mystérieux du gène de la leucémie manquant. Calin, qui est maintenant biologiste moléculaire au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, a saisi les séquences connues du gène du microARN dans son ordinateur, en les comparant à l'étendue d'ADN qui manque aux cellules cancéreuses de nombreux patients atteints de LLC. "Ils étaient exactement là", se souvient-il: deux gènes de microARN se trouvaient exactement là où le gène suppresseur de CLL était présumé.
Calin a immédiatement appelé Croce dans le laboratoire: "Docteur Croce, ce sont les gènes!"
Croce regarda Calin et cligna des yeux. "S --- !, " dit Calin. "Ce sont les gènes!"
Calin et Croce ont analysé des échantillons de sang de patients atteints de leucémie et ont découvert que 68% d'entre eux ne contenaient que très peu, voire aucun, des deux microARN, tandis que les cellules sanguines de personnes non atteintes du cancer contenaient de nombreuses molécules. Calin et Croce étaient convaincus: ces deux gènes minuscules fabriquaient des microARN qui supprimaient le cancer.
"J'étais abasourdi", dit Croce. "Nous avions le dogme selon lequel tous les gènes du cancer étaient des gènes codant pour les protéines", dit Croce. MicroRNA "a expliqué beaucoup de choses que nous ne pouvions pas expliquer auparavant. Cela a changé notre façon de voir le problème."
Calin et Croce ont publié leur découverte en 2002 - la première fois que quelqu'un avait impliqué des microARN dans une maladie humaine.
Depuis lors, "chaque cancer que nous examinons entraîne une modification des microARN", déclare Croce. "Dans chaque tumeur humaine, il y a probablement des altérations de microARN."
Croce vit dans un manoir majestueux de la banlieue Upper Arlington de Columbus. Des tas de courrier sont éparpillés sur la table de la cuisine quand nous arrivons. Croce est absent de la maison depuis des semaines. Il a assisté à des conférences et donné des conférences aux Instituts nationaux de la santé de Bethesda, dans le Maryland, à la National Academy of Sciences de Washington, à une réunion sur le cancer à San Diego, à la Johns Hopkins University à Baltimore et à trois réunions. en Italie. La maison semble vide et inutilisée.
"Essentiellement, c'est juste pour dormir", dit plus tard Roberto, le fils de Croce, à propos de la maison de son père. "La plupart du temps, il ne fait que laisser ses affaires là-bas. S'il est en ville, il est au travail ou s'il passe du temps avec moi." Roberto prépare un doctorat en économie à Ohio State. (Carlo, qui ne s'est jamais marié, a également une fille de 12 ans qui vit à Buenos Aires.)
À l'intérieur de la maison, l'art, pas la science, occupe une place centrale. Croce possède plus de 400 peintures de maîtres italiens du 16ème au 18ème siècle. Il a construit une aile caverneuse de 5 000 pieds carrés - des plafonds de 21 pieds et plus - pour exposer certains des plus grands tableaux.
Croce dit qu'il a acheté son premier tableau à l'âge de 12 ans au prix de 100 $. Il aime acheter des peintures quand il soupçonne qui est l'artiste mais ne sait pas avec certitude. "Je ne demande jamais à quelqu'un", dit-il. "Je viens de l'acheter et alors je peux me tromper ou j'ai raison." Il a acheté un tableau pour 11 500 dollars d'une galerie à Naples. Il a pensé que cela pourrait être du peintre baroque nommé Bartolomeo Schedoni. "Après avoir été restauré, j'ai fait une photo et je l'ai envoyée à l'expert de Schedoni. Il a répondu:" Ah oui, c'est le Schedoni ". Le tableau, dit Croce, vaut probablement 100 fois plus qu'il a payé.
"Sa collection d'art a le même esprit expérimental que sa science", a déclaré Peter Vogt, chercheur en cancérologie au Scripps Research Institute de La Jolla et ami de Croce's.
Au fil des ans, Croce a breveté plusieurs découvertes et co-fondé trois sociétés. Son laboratoire à Ohio State est situé aux deux derniers étages d'un immeuble de dix étages. Le laboratoire emploie environ 50 personnes et dispose d'un budget d'environ 5 millions de dollars par an, ce qui équivaut à celui d'une petite entreprise de biotechnologie. Son financement provient de subventions fédérales et privées.
"Beaucoup de gens diraient qu'il a tout à fait réussi parce qu'il dispose d'une énorme quantité de ressources. Je pense en fait que c'est l'inverse. Je pense qu'il a d'énormes quantités de ressources parce qu'il a réussi", a déclaré Cavenee.
Dès que Croce a suspecté un lien entre les microARN et le cancer, il a commencé à poser des questions: les cellules cancéreuses auraient-elles des quantités différentes de microARN par rapport aux cellules normales? Certains microARN seraient-ils plus communs que d'autres dans certains types de cancer? "Il était vraiment la première personne à faire ce saut", dit Slack à propos du pari précoce de Croce sur les microARN. "Il a fallu quelqu'un avec la vision et l'argent de Carlos pour vraiment faire avancer le domaine."
En 2003, Croce a recruté Chang-Gong Liu, développeur de micropuces chez Motorola, pour concevoir un outil permettant de détecter la présence de micro-ARN dans un échantillon de cellules ou de tissus. À l'aide de cet outil appelé microréseau, le laboratoire de Croce a découvert des microARN qui semblent être uniques pour certains types de cancers. Pour les 3 à 5% de patients dont le cancer s'est métastasé ou s'est propagé à partir d'une source inconnue dans le corps, les conséquences de cette découverte sont énormes. Parce que savoir où le cancer a commencé est essentiel au traitement optimal (les tumeurs apparaissant dans différents tissus réagissent à différentes approches), les microARN peuvent aider les oncologues à prescrire les meilleurs traitements pour ces patients.
Les microARN peuvent également être en mesure d'estimer la gravité d'un cancer. Croce et ses collaborateurs ont découvert que les niveaux de deux microARN, appelés Let-7 et mir-155, prédisaient la survie des patients atteints d'un cancer du poumon. Le groupe de Croce a également trouvé des microARN qui permettent de prédire si la LLC d'un patient va devenir agressive ou rester légère. À l'avenir, le profil de microARN d'un patient pourrait indiquer s'il doit suivre un traitement agressif et risqué ou un traitement plus doux et plus sûr.
Aujourd'hui, les chercheurs ont identifié environ 40 gènes de microARN associés aux cancers, notamment ceux du sein, du poumon, du pancréas et du colon. Comme les gènes conventionnels produisant des protéines, les gènes de microARN peuvent également être des promoteurs du cancer, causant la maladie s’ils produisent trop de microARN. Ou ils peuvent être des suppresseurs de cancer; si elles sont endommagées ou perdues, le cancer s'ensuit. De plus, les scientifiques ont commencé à comprendre comment les microARN interagissent avec les gènes traditionnels du cancer, révélant ainsi un standard complexe de connexions qui semblent se passer à l'intérieur des cellules lorsque la maladie prend le dessus.
Le plus grand espoir de Croce est que les microARN puissent un jour être utilisés en tant que thérapies. "Je suis convaincu, absolument convaincu", dit-il, "que les micro-ARN deviendront des médicaments". Dans certaines expériences récentes, lui et un collègue ont injecté des microARN à des souris atteintes de leucémie ou de cancer du poumon. Les injections, dit-il, ont arrêté la croissance du cancer.
"La preuve est extrêmement forte en ce moment" que les micro-ARN jouent un rôle fondamental dans le cancer ", dit Slack, " et que cela devient de plus en plus fort chaque jour ".
Le cancer n'est pas la seule maladie dans laquelle les microARN émergent comme des acteurs importants. Des études suggèrent maintenant que ces gènes miniatures sont impliqués dans la fonction du système immunitaire, les maladies cardiaques, la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer et le syndrome de Tourette. De plus, il existe une longue liste de maladies qui semblent avoir une base génétique, mais pour lesquelles aucun gène conventionnel n’a été identifié. Thomas Gingeras, chercheur sur le génome au laboratoire de Cold Spring Harbor à New York, estime que certaines de ces maladies seront finalement liées aux microARN. "Je pense que ce sera sans doute le cas", dit-il.
C'est peut-être parce que les petites molécules exercent une telle influence sur le reste du corps. Les scientifiques estiment que l'homme possède environ 1 000 gènes de microARN, qui semblent contrôler l'activité d'au moins un quart de nos 25 000 gènes codant pour les protéines. "Nous sommes stupéfaits par ce nombre et estimons qu'il s'agit d'un minimum", a déclaré Phillip Sharp, lauréat du prix Nobel du MIT, dans le laboratoire duquel les microARN ont été étudiés.
Il n’est donc pas surprenant que certains scientifiques expriment leur gêne et leur regret de ne pas avoir trouvé plus tôt les gènes de microARN, principalement parce qu’ils n’ont pas contesté les hypothèses de base relatives aux gènes.
"Ce n'était pas un problème technologique", déclare Joshua Mendell, chercheur en microARN à John Hopkins. "La technologie nécessaire pour étudier les microARN ne diffère pas de la technologie utilisée au cours des deux dernières décennies", a-t-il déclaré. "C'était plus une barrière intellectuelle."
Même Croce, malgré tous ses succès, regrette de ne pas avoir reconnu plus tôt les microARN. À la fin des années 1980, son équipe recherchait un gène du cancer dans un segment d'ADN qui ne codait pour aucune protéine. "Nous avons donc rejeté le projet", explique Croce. Maintenant, il sait que le gène était un microARN. "Le parti pris", dit-il, "est une très mauvaise chose".
Sylvia Pagán Westphal est une écrivaine établie à Boston qui se spécialise dans les domaines de la génétique, de la biologie et de la médecine.
"Nous sommes en train de changer le dogme" concernant ce que pensent les scientifiques de l'ADN humain, déclare le chercheur George Calin (de son laboratoire à l'Université du Texas). Mais son travail novateur avec Croce a mal commencé. Il n'y avait "rien de pire", plaisante-t-il. (Robert Seale) 
La sagesse conventionnelle affirmait que seul un vaste segment d’ADN pouvait fonctionner comme un gène. La découverte d'une entité génétique négligée va à l'encontre de cette vision. Croce "était abasourdi." (Greg Ruffing / Redux) 
Gary Ruvkun, biologiste moléculaire. (Jared Leeds) 
Victor Ambros, biologiste du développement. (Jared Leeds) 
Alors qu’ils étudiaient les mutants d’un ver microscopique, Gary Ruvkun et Victor Ambros ont identifié un gène incroyablement petit. "Nous étions ravis d'avoir trouvé quelque chose de nouveau", dit Ambros, "et ensuite nous avons été perplexes." (Photo Researchers, Inc.) 
Grâce à des études récentes, il est clair que les microARN aident à rendre certaines cellules malignes (cellules de leucémie en rose parmi des globules rouges sains). Les chercheurs espèrent maintenant utiliser le matériel génétique pour améliorer le diagnostic et les traitements du cancer. (© 2009 Recteur et Visiteurs de l'Université de Virginie) 
Croce (chez lui dans l'Ohio) aime acheter des toiles avant même qu'il sache qui les a peintes. "Sa collection d'art a le même esprit expérimental que sa science", déclare un collègue. (Greg Ruffing / Redux) 
Les microARN au travail : Un gène typique est un long segment d'ADN, avec des bases chimiques comme les barreaux de la double hélice; un gène code pour un RNS messager qui dirige la construction d'une protéine désignée. Un gène de microARN code pour un gros ARN qui peut coller à une partie d'un ARN messager, désactivant ainsi l'assemblage des protéines. (Infographie 5W)
