La dengue, un virus transmis par les moustiques, infecte environ 50 millions de personnes chaque année et en tue 22 000. Les épidémies en Inde et à Taiwan cette année ont entraîné des milliers d'infections et quelques dizaines de décès. Il n’existe aucun traitement contre la dengue et aucun vaccin complètement efficace.
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Deux équipes de scientifiques, l'une de l'Université du Queensland en Australie et l'autre de l'Université de Californie à Berkeley, pensent avoir découvert le secret de la virulence de la dengue: une seule protéine, appelée protéine non structurale 1, ou NS1, qui agit comme les poisons libérés par infections bactériennes. Les études figurent dans le numéro de cette semaine de Science Translational Medicine .
La fièvre, des éruptions cutanées, des douleurs musculaires et des lésions des vaisseaux sanguins sont les symptômes de la dengue, qui entraînent une fuite de plasma. Dans les cas graves, la perte de liquide peut être mortelle et la maladie, sous sa forme la plus grave, peut devenir la dengue hémorragique, qui provoque des nausées, des vomissements et des saignements ou des ecchymoses sous la peau.
La plupart des gens se rétablissent simplement, puis ils sont immunisés contre l'une des quatre souches du virus. Mais il n'était pas clair comment la forme hémorragique de la maladie causait les dommages qui ont tué des patients. "Le problème réside principalement dans les fuites des capillaires et du système circulatoire", explique Eva Harris, professeure en maladies infectieuses et en virologie à la tête de l'équipe de l'Université de Californie à Berkeley. "Si les fluides ne sont pas reconstitués, vous êtes dans un état de choc décompensé."
Paul Young, professeur principal à la faculté de chimie et de biosciences de l'Université du Queensland, et son équipe ont découvert le mécanisme selon lequel NS1 opère, tandis que Harris a pu isoler la protéine elle-même et l'utiliser pour vacciner des souris.
La dengue n'a pas toujours été un problème. il y a un siècle, il était limité à très peu d'endroits sous les tropiques. La Seconde Guerre mondiale a changé cela, car le moustique qui le porte, Aedes aegypti, a été transporté partout dans le monde sur des cargos. Là où la dengue avait besoin de certains animaux pour se répandre, elle repose maintenant sur l'homme. Young a noté que les humains sont effectivement un vecteur de la dengue chez les moustiques. Aedes aegypti aime se reproduire dans de petits plans d'eau stagnante - bassins pour enfants, couvercles de poubelles et même le sol d'une salle de bains. Les femelles mordent aussi beaucoup.
Les scientifiques ont déjà émis l'hypothèse que les cas graves étaient dus à une réponse immunitaire trop active. La dengue, comme tous les virus, se reproduit en prenant le contrôle des machines des cellules hôtes. Dans le cas de la dengue, ce sont des cellules, appelées cellules dendritiques, qui alertent le corps en cas d'infection. L'infection stimule les cellules à produire des cytokines, petites protéines qui font partie de la réponse inflammatoire. Ce n'est généralement pas mortel.
Une seconde infection, cependant, avec une autre souche de dengue, entraînera une mauvaise administration du système immunitaire. Les anticorps de la première infection s'attachent à la nouvelle souche de dengue, car elle ressemble à la première. Mais la nouvelle souche est légèrement différente, donc les anticorps ne peuvent pas neutraliser complètement le virus. Au lieu de cela, ils permettent au virus de s’attacher aux cellules T qui le tueraient habituellement, ce qui le propagerait davantage, augmentant ainsi la charge virale du patient.
Cette animation explique comment les maladies, comme la dengue, sont transmises. Crédit: C. Schaffer / AAAS.Le résultat est une production accrue de cytokines. L’une des fonctions des cytokines est de rendre les parois des vaisseaux sanguins plus perméables, et la surproduction provoque des fuites. C'est pourquoi les secondes infections conduisent souvent à des formes graves de la maladie et à des saignements. De petites taches de sang apparaissent sur la peau du patient et de plus grandes poches de sang s'accumulent sous la peau.
Le mystère était de savoir quelle protéine en particulier était impliquée et comment elle agissait. C'est là qu'intervenait l'équipe de Young. Au début des années 2000, l'équipe avait mis au point un moyen de tester la dengue en mesurant les concentrations de la protéine NS1 dans le sang.
"Ce que nous avons découvert dans une étude réalisée en Thaïlande, c'est que, si les patients avaient des taux élevés de NS1, ils risquaient davantage de contracter une maladie grave. Nous pensions qu'il ne s'agissait que d'un marqueur d'infection virale", explique Young. "Mais ensuite nous avons demandé si cela avait un effet direct lui-même."
Ils ont décidé de regarder de plus près NS1. C'est à ce moment-là qu'ils ont constaté qu'il se liait à une autre molécule, appelée récepteur à péage 4 (TLR4). Cela lui permet de se lier aux cellules des parois des vaisseaux sanguins, appelées cellules endothéliales. NS1 a également stimulé les cellules immunitaires à libérer des cytokines, la réponse inflammatoire suractive. NS1 agissait très bien comme une toxine bactérienne.
Young affirme que les résultats de NS1 signifient que, pour traiter la dengue, il pourrait être possible d'utiliser des médicaments existants. Une version de ceux qui traitent la septicémie, par exemple, pourrait fonctionner.
NS1 active directement les macrophages de souris et les cellules immunitaires humaines via le récepteur immunitaire inné TLR4. La sécrétion de NS1 a induit une augmentation dose-dépendante des cytokines pro-inflammatoires, perturbant l'intégrité de la monocouche de cellules endothéliales et conduisant à une fuite vasculaire. Le blocage de TLR4, par un antagoniste ou par un anticorps anti-NS1, a maintenu l'intégrité endothéliale et inhibé la fuite vasculaire. (H. McDonald / Science Translational Medicine) La question suivante était de savoir si on pouvait l'arrêter. L’équipe de Harris a examiné plus directement le rôle de NS1 dans l’infection par la dengue. Ils ont expérimenté sur des souris, les infectant avec la dengue, puis avec la protéine seule. Ils ont utilisé NS1 des quatre souches de dengue.
Les chercheurs ont découvert que dans les deux cas, les souris développaient des anticorps. Ils ont également découvert que le NS1 pouvait provoquer des fuites de liquide dans les vaisseaux sanguins. "Nous pensions que la protéine avait peut-être un rôle dans les fuites vasculaires", déclare Harris.
Les souris ayant reçu une petite quantité de NS1, qui ont présenté une réponse immunitaire, semblaient être protégées du virus. Harris explique que la raison en est que les anticorps sont liés à la protéine elle-même, plutôt qu’à une souche virale spécifique, et que la NS1 produite par les quatre souches de la dengue est la même.
La protection contre le virus n'était pas de 100% pour les différentes souches de dengue (appelées DENV1, DENV2, DENV3 et DENV4). Dans leur étude, l'équipe de Harris a découvert que, une fois vacciné avec le NS1 de DENV2, la protection contre cette souche était de 100%. Il s'agissait de 75% de DENV1 et de 60% de DENV3 et DENV4.
Ils ont ensuite testé la protéine et le virus sur des cellules endothéliales pulmonaires humaines en culture. Ils ont constaté que NS1 n'était pas en mesure d'endommager les cellules lorsque la protéine TLR4 était bloquée - une preuve supplémentaire que le NS1 provoque des fuites vasculaires chez l'homme.
Harris note que leurs travaux, associés aux conclusions de l'équipe de Young, selon lesquelles TLR4 lie la dengue à d'autres cellules, offrent des informations importantes. "Si nous pouvons cibler le TLR4, nous avons une nouvelle façon de faire une thérapie", dit-elle, en plus d'un vaccin.
Il reste encore beaucoup de travail à faire, dit-elle. Bien qu'ils sachent que NS1 est le coupable, il n'est pas encore clair de savoir quel morceau de NS1 est celui qui génère les bons anticorps et endommage les cellules. Elle note que le virus du Nil occidental a également NS1 et se comporte différemment. "NS1 a tout un tas de rôles mal compris", dit-elle.
Cela dit, les nouveaux travaux pourraient ajouter une autre arme aux responsables de la santé publique pour lutter contre la maladie. les méthodes habituelles sont axées sur le contrôle du moustique.
Les groupes de Young et Harris ne sont pas les seuls à travailler sur la dengue. Sanofi Pasteur, société qui développe, fabrique et fournit des vaccins, dispose d’un nouveau vaccin enregistré dans plusieurs pays; l'approbation pour l'utilisation pourrait venir dans les prochains mois, dit Susan Watkins, directrice principale des communications. Le vaccin Sanofi utilise un virus atténué (il s’agit en réalité d’un virus de la fièvre jaune avec un "pelage" de dengue).
Selon une étude du New England Journal of Medicine, le candidat vaccin Sanofi a protégé en moyenne 66% des volontaires âgés de 9 ans et plus contre les quatre souches de la dengue, dont 93% étaient protégés de la forme sévère de la maladie. Le vaccin Sanofi, cependant, n'offre pas le même niveau de protection contre les quatre souches: il était efficace à seulement 42% contre un type, alors qu'il était efficace à 77% contre un autre.
Un autre avantage de l’utilisation de NS1 comme base pour un vaccin est qu’il n’implique pas du tout l’utilisation du virus. "La FDA serait plus heureuse si nous pouvions éliminer des morceaux de protéines qui causent des maladies et laisser celles qui protègent", a déclaré Harris.
