Rencontre avec les deux scientifiques qui ont implanté une fausse mémoire dans une souris

C'était la veille de Noël et le laboratoire normalement occupé du MIT dans la rue Vassar à Cambridge était calme. Mais les créatures étaient définitivement en train de remuer, y compris une souris qui allait bientôt devenir mondialement célèbre.

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Steve Ramirez, un doctorant de 24 ans à l'époque, a placé la souris dans une petite boîte en métal avec un sol en plastique noir. Au lieu de renifler curieusement tout autour, l'animal se figea immédiatement, terrorisé, se rappelant l'expérience d'avoir reçu un choc au pied dans la même boîte. C'était une réaction de peur des manuels scolaires, et si possible, la posture de la souris était plus rigide que ce à quoi Ramirez s'était attendu. La mémoire du traumatisme devait être assez vive.

Ce qui était étonnant, car la mémoire était fausse: la souris n'avait jamais reçu d'électrocution dans cette boîte. Il s’agissait plutôt de réagir à un faux souvenir que Ramirez et son collègue du MIT, Xu Liu, avaient planté dans son cerveau.

«Merry Freaking Christmas», lisez le sujet du courriel que Ramirez a envoyé à Liu, qui passait les vacances de 2012 dans le parc national de Yosemite.

L'observation a abouti à plus de deux ans d'un long effort de recherche et a confirmé une hypothèse extraordinaire: non seulement il était possible d'identifier les cellules cérébrales impliquées dans le codage d'une mémoire unique, mais ces cellules spécifiques pouvaient être manipulées pour créer une toute nouvelle «Mémoire» d'un événement qui ne s'est jamais produit.

«C'est un exploit fantastique», déclare Howard Eichenbaum, chercheur de premier plan dans le domaine de la mémoire et directeur du Center for Neuroscience de l'Université de Boston, où Ramirez a effectué ses travaux de premier cycle. "C'est une véritable avancée qui montre la puissance de ces techniques pour répondre à des questions fondamentales sur le fonctionnement du cerveau."

Dans une percée en neuroscience, le duo a implanté une fausse mémoire chez une souris

La perspective de bricoler précisément avec la mémoire a séduit les scientifiques pendant des années. Sheena Josselyn, chercheuse en neuroscientifique à l'Hospital for Sick Children de Toronto, étudie les fondements cellulaires de la mémoire, «mais ils n'ont jamais rêvé que ces expériences fonctionneraient réellement. Personne n'a jamais pensé que vous pouviez réellement faire cela. "

Sauf Ramirez et Liu. Leurs travaux ouvrent une nouvelle ère dans la recherche sur la mémoire et pourraient éventuellement déboucher sur de nouveaux traitements pour les affections médicales et psychiatriques telles que la dépression, le trouble de stress post-traumatique et la maladie d'Alzheimer. «Le ciel est vraiment la limite maintenant», déclare Josselyn.

Bien que les travaux aient jusqu'à présent été effectués sur des souris de laboratoire, les découvertes du duo ouvrent une ligne de réflexion plus profonde à la nature humaine. Si les souvenirs peuvent être manipulés à volonté, que signifie avoir un passé? Si nous pouvons effacer un mauvais souvenir ou en créer un bon, comment développons-nous un vrai sens de soi? «La mémoire est une identité», écrit l'auteur britannique Julian Barnes dans son mémoire Nothing to be peur. «Tu es ce que tu as fait; ce que vous avez fait est dans votre mémoire; ce dont tu te souviens définit qui tu es.

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Les scientifiques demandent: pouvons-nous intervenir dans un état dépressif en réactivant des souvenirs positifs? (Irvin Serrano) Environ 5% du million de cellules du gyrus denté sont actives lorsqu'une souris code pour la mémoire d'un lieu. Ici, les cellules actives sont rose et orange. (Xu Liu et Steve Ramirez) Dans cette vue du cerveau de la souris, les cellules que Steve Ramirez et Xu Liu peuvent contrôler à la lumière apparaissent en rouge. Les autres cellules actives sont en vert. (Steve Ramirez et Xu Liu) Les cellules actives au cours d'une mémoire unique diffèrent souvent par leur activité génique, rouge versus vert. Comprendre les différences pourrait augmenter l'efficacité de la manipulation de la mémoire. (Steve Ramirez et Xu Liu) Les cellules du cerveau de souris sont étiquetées en fonction de leur âge sur cette image. Les cellules de moins de trois semaines, en rouge, sont à peine actives pendant la formation de la mémoire. (Steve Ramirez et Xu Liu)

«J'ai toujours été étonné par le niveau de contrôle que la science peut avoir sur le monde», dit Ramirez, qui ramassait des roches dans son enfance et se souvient avoir été étonné de constater qu'il y avait en fait des moyens de déterminer l'âge de ces roches. «L’exemple est banal à présent, dit-il, mais en tant qu’espèce, nous plaçons quelqu'un sur la lune. Et nous avons surtout compris comment éradiquer des choses comme la variole, des choses que vous ne pouvez pas voir, dont vous devez déduire l'existence à partir de mesures indirectes, jusqu'à ce que vos microscopes deviennent suffisamment performants. "

Ce que Ramirez, maintenant âgé de 26 ans, et Liu, âgé de 36 ans, ont pu voir et contrôler, ce sont les grappes vacillantes de neurones, appelées engrammes, qui stockent des mémoires individuelles. Réunissant leurs forces à la fin de 2010, quelques mois après le début de ses études au MIT, les deux hommes ont mis au point une nouvelle méthode sophistiquée d'exploration du cerveau vivant, un système combinant la biologie moléculaire classique et le domaine émergent de l'optogénétique, dans lequel les lasers sont déployés pour stimuler les cellules génétiquement modifiées pour être sensibles à la lumière.

Armés d'outils de pointe et soutenus par Susumu Tonegawa du MIT, lauréat du prix Nobel de littérature pour son travail en immunologie, Ramirez et Liu se lancent dans une quête qui a abouti à la publication de deux études marquantes publiées 16 mois plus tard. à part, des éclats de brillance dos à dos qui ont fait progresser notre compréhension de la mémoire au niveau cellulaire. Ramirez décrit les découvertes comme il fait presque tout, avec exubérance: «Le premier papier était comme attraper un éclair dans une bouteille, et le second était comme un éclair frappant deux fois au même endroit.

Inception: Comment Ramirez et Lieu ont créé une fausse mémoire dans une souris de laboratoire. (Infographie 5W)

Dans la première étude, publiée dans Nature en mars 2012, Ramirez et Liu ont identifié, étiqueté puis réactivé un petit groupe de cellules encodant la mémoire effrayante de la souris, en l'occurrence un souvenir d'un environnement dans lequel la souris avait reçu un choc au pied. Cet exploit fournit des preuves solides de la théorie de longue date selon laquelle les mémoires sont codées dans des engrammes. La plupart des tentatives précédentes impliquaient de suivre l'activité chimique ou électrique des cellules du cerveau pendant la formation de la mémoire. Ramirez et Liu ont rejeté ces méthodes car trop inexactes. Au lieu de cela, ils ont assemblé un ensemble personnalisé de techniques pour rendre les cellules cérébrales de souris dans leur zone cible (une partie de l'hippocampe appelée le gyrus denté) sensibles à la lumière.

Travaillant avec une race spécialisée de souris de laboratoire génétiquement modifiées, l'équipe a injecté au gyrus denté un cocktail biochimique comprenant un gène pour une protéine sensible à la lumière, channelrhodopsin-2. Les cellules actives du gyrus denté - celles qui participent à la formation de la mémoire - produiraient la protéine, devenant ainsi sensibles à la lumière. L'idée était qu'après le codage de la mémoire, elle pourrait être réactivée en zappant ces cellules avec un laser.

Pour ce faire, Ramirez et Liu ont implanté chirurgicalement de minces filaments du laser à travers les crânes des souris et dans le gyrus denté. La réactivation de la mémoire - et de sa peur associée - était le seul moyen de prouver qu’ils avaient effectivement identifié et étiqueté un engramme. Les chercheurs ont sacrifié les animaux après l'expérience et examiné les tissus cérébraux au microscope pour confirmer l'existence des engrammes; les cellules impliquées dans une mémoire spécifique brillaient en vert après un traitement avec des produits chimiques ayant réagi avec le channelrhodopsin-2.

Lorsque Ramirez et Liu ont examiné les neurones traités au microscope, «c'était comme une nuit étoilée», dit Liu, «où vous pouvez voir des étoiles individuelles». Même si ces cellules actives ne sont qu'une partie d'un engramme de choc au pied largement distribué, les réactiver était suffisant pour déclencher une réaction de peur.

L'étape suivante consistait à manipuler un engramme spécifique pour créer une fausse mémoire, une expérience élégante décrite dans le deuxième article de Ramirez et Liu, publié dans Science en juillet 2013. Ils ont préparé la souris en injectant le cocktail biochimique dans le gyrus denté. Ensuite, ils mettent la souris dans une boîte sans la choquer. Alors que l'animal passait 12 minutes à explorer, un souvenir de cette expérience bénigne était encodé en tant qu'engramme. Le lendemain, la souris a été placée dans une boîte différente, où le souvenir de la première boîte (sécurisée) a été déclenché par le tir du laser dans le gyrus denté. À ce moment précis, la souris a reçu un choc au pied. Le troisième jour, la souris a été replacée dans le coffre-fort et a immédiatement gelé de peur. Il n'y avait jamais eu de choc au pied, mais sa fausse mémoire, créée par les chercheurs dans une autre boîte, le faisait se comporter comme s'il l'avait été.

Il n’y avait aucune chance que la souris ait pu confondre une boîte avec une autre: elles étaient de formes et de couleurs différentes et avaient des odeurs différentes. Ramirez et Liu ont également utilisé plusieurs groupes de contrôle, en excluant la possibilité que le flash du laser lui-même et non l'activation de l'engramme provoque la réaction de peur le lendemain, par exemple. Ils avaient en effet créé un souvenir.

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L'annonce a généré une frénésie dans les médias. «Les scientifiques retrouvent des souvenirs de choses qui ne se sont jamais passées», lisent le titre dans le New York Times . Ramirez et Liu se sont réveillés au milieu de la nuit pour faire des interviews en direct à la radio européenne. Les parents de Liu, de retour en Chine, découvrent ses réalisations en ligne. La fascination du public pour le rôle de la fausse mémoire dans les procès pénaux (le grand braqueur de banque aux cheveux noirs que le témoin a vu était en réalité court et chauve) a contribué à la réussite de cette histoire. Mais nul doute que les accents de science-fiction le rendaient particulièrement fascinant. Pour beaucoup, cela semblait confirmer des idées familières (et effrayantes) de films comme Inception et Eternal Sunshine of the Spotless Mind . Rien n'est comme il semble; la réalité n'est qu'un rêve; à qui allez-vous faire confiance, moi ou vos yeux menteurs?

Pour les neuroscientifiques, la découverte de Ramirez et de Liu était fracassante. «Pour moi, ce qui leur a permis de réussir, c'est leur intrépidité», déclare Josselyn. "Vous pouvez imaginer toutes les choses qui pourraient mal se passer, mais ces gars-là sont allés là-bas, ils ont eu les meilleurs outils, ils ont appliqué la meilleure sorte de puissance mentale." Eichenbaum convient que les jeunes scientifiques sont allés «de travers» et ont pris un risque majeur avec leur carrière. «Ils auraient pu passer trois ans et n'avoir rien obtenu de tel», dit-il.

Passez un peu de temps autour de Ramirez et Liu, et vous ressentez rapidement leur attitude optimiste. Ils viennent de différents mondes. Liu est né et a grandi à Shanghai. Il est le fils d'un père ingénieur en chimie et d'une mère qui travaillait pour le chemin de fer. Les parents de Ramirez ont fui la guerre civile au Salvador dans les années 1980 et se sont installés à Everett, dans le Massachusetts ... mais leurs personnalités bien assorties ne sont pas un hasard. À l'automne 2010, alors qu'il interviewait des partenaires potentiels pour explorer avec lui les mystères de la mémoire, Liu se concentra d'abord sur l'expertise scientifique. Mais au fil du temps, il a placé un attribut différent en tête de sa liste de souhaits: le bonheur. «Si vous allez collaborer avec des personnes, vous voulez collaborer avec des personnes heureuses», dit Liu. «Et Steve est l’un des types les plus heureux que j’ai jamais vus.» Il est aussi un bavard qui parle de vitesse et qui serre beaucoup de mots dans chaque respiration. "Il ne peut pas arrêter de parler", plaisante Liu. "Sinon, il mourra."

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Quand Ramirez était jeune, il se rendait souvent au laboratoire de locomotion pour animaux de Harvard avec son père, qui commençait à nettoyer les cages et à balayer les sols avant de devenir par la suite le technicien en chef des animaux. Au cours de ses visites au laboratoire, Ramirez a vu des lamas, des autruches et d'autres créatures, ainsi que «des gens qui discutent avec des animaux, prennent des mesures, etc.». Il pense qu'il a «absorbé par inadvertance quelque chose» qui l'a poussé à se tourner vers la science.

Mais c’est le cerveau qui a conclu le marché. «Que ce soit un sonnet, ou amener quelqu'un sur la lune ou découvrir les molécules biologiques de la vie, tout cela était le produit d'un cerveau, d'une activité neuronale», explique Ramirez, décrivant comment ses intérêts généraux - dans Shakespeare, l'ingénierie, biologie et plus encore - l’a finalement conduit aux neurosciences. "Pourquoi ne pas étudier ce qui a tout produit?"

Liu a également démontré un penchant scientifique tôt dans la vie. Et bien qu'il ne soit certainement pas le premier scientifique à avoir passé son enfance à collectionner des insectes, la dédicace de Liu était distinctive. Il élevait des familles de centipèdes, avait beaucoup de scarabées brillants et gardait les sauterelles dans de minuscules cages. Il avait l'habitude de nourrir les criquets edamame mais avait découvert que les piments forts provoquaient une réaction intéressante. «Ils chanteraient encore plus», dit-il. Après des études de biologie à l'Université Fudan de Shanghai, Liu a obtenu son doctorat au Baylor College of Medicine et a étudié la mémoire chez la mouche des fruits.

Adolescent, il s'était plongé dans la science-fiction et avait écrit un roman intitulé The Challenge . Il s’agissait d’un avenir dans lequel les athlètes ne se concurrenceraient plus directement mais seraient soumis à diverses mesures objectives de la performance ou de la physiologie: vitesse, force, capacité pulmonaire, etc. Le héros veut revenir à la concurrence réelle et restaurer les facteurs incommensurables de la chance et de la chance.

Un jour, au printemps dernier, alors que Liu dressait la liste des nombreuses choses qui auraient pu mal tourner dans son travail avec Ramirez, elles auraient pu être dépassées à la découverte par une équipe rivale, elles auraient pu choisir la mauvaise partie du cerveau pour la mettre au premier plan. il a dit qu'il était convaincu que la chance avait joué un rôle dans leur succès. Si oui, ai-je dit, alors que son travail d'adulte avait porté ses fruits sur le thème de son roman pour l'enfance. «C'est incroyable», a-t-il déclaré après un long silence. "Je n'ai jamais fait le lien entre le livre et ce travail, mais je pense que vous avez raison."

Plus de deux douzaines de laboratoires dans le monde ont des projets en cours qui s'appuient sur les recherches de Ramirez et Liu. Eichenbaum, par exemple, souhaite reproduire une expérience plus vaste, une mémoire qui se produit dans le temps, comme la navigation dans un labyrinthe.

À une époque où les traitements de nombreuses maladies mentales graves font défaut, les applications cliniques potentielles de la modification de la mémoire sont séduisantes. «C'est un peu fou, dit Josselyn, dont les travaux portent sur la maladie d'Alzheimer et d'autres troubles liés à la mémoire, mais peut-être que quelqu'un atteint de la maladie d'Alzheimer ... peut-être que nous pouvons trouver un traitement qui va simplement et faire ce que ces gars ont fait dans leurs papiers, et en quelque sorte activer artificiellement ces cellules, stimuler l'activation et mieux rappeler les souvenirs. "

Dans une autre application théorique, le SSPT peut être atténué en réactivant de manière répétée un mauvais souvenir pour montrer que celui-ci n'est pas nocif, ou en effaçant les composants traumatiques d'un mauvais souvenir spécifique, ou en le remplaçant par un positif. S'appuyant sur le travail de Ramirez et de Liu, d'autres personnes du laboratoire de Tonegawa ont fait exactement cela chez des souris mâles plus tôt cette année, convertissant le souvenir négatif d'un choc au pied en un souvenir positif d'une rencontre avec une souris femelle.

Ramirez, qui termine son doctorat au MIT, et Liu, qui se dirige vers la Northwestern University pour créer son propre laboratoire, ont récemment abordé une autre grande question de mémoire: pouvons-nous intervenir dans un état dépressif chez un animal en réactivant des souvenirs positifs? La réponse semble être oui. Ils étudient des modèles murins d'anhédonie ou de perte d'intérêt pour le plaisir, symptôme de la dépression. Les souris expérimentales soumises à des stress jusqu'à ce qu'elles ne recherchent plus de plaisir (comme une gorgée d'eau sucrée) retrouvent leur intérêt lorsque des engrammes pour des expériences agréables sont réactivés. Le taux de réussite jusqu'à présent est de 80%.

"Parce que la preuve de principe existe, nous pouvons réactiver artificiellement des souvenirs et créer de faux souvenirs chez les animaux", explique Ramirez. "Le seul saut qui reste entre l'homme et l'homme, ce n'est que l'innovation technologique."

Qu'en est-il des préoccupations éthiques liées à la manipulation de la mémoire? Patricia Churchland, professeure à l'Université de Californie à San Diego et auteure de Touching a Nerve: le moi comme son cerveau, affirme qu'une telle thérapie ne sera pas un changement aussi profond qu'il n'y paraît. Les mémoires humaines, inexactes et labiles au départ, ont longtemps fait l’objet d’une intervention, allant de la thérapie cognitivo-comportementale à l’électrochoc en passant par la prise de médicaments. Traiter des conditions telles que la dépression au niveau des engrammes «est en continuité avec ce que nous faisons déjà», déclare Churchland, un philosophe en neuroscience.

Ramirez pense que la chirurgie de la mémoire est inévitable, même si de nombreuses questions doivent être résolues. Comment pourrait-il être fait en toute sécurité? Non invasive? Ethiquement? Comment les patients seraient-ils sélectionnés? Aussi douloureux que soit généralement le chagrin d'amour, la plupart d'entre nous reconnaissons également qu'il s'agit d'un aspect naturel, voire sain, de la vie. Un lycéen qui vient de rompre avec sa petite amie pourrait ne pas être un bon candidat pour une chirurgie de la mémoire. Mais les personnes atteintes de démence ou de dépression grave - serait-il inhumain de ne pas soulager leurs souffrances si une intervention efficace et sûre pour la mémoire était possible?

Les avancées que Ramirez et Liu ont apportées à la mécanique de la mémoire ouvrent un tout nouveau monde de possibilités profondes, effrayantes, étonnantes et urgentes. "Nous devons entamer la discussion hier sur ce que nous allons faire lorsque cela se produira", a déclaré Ramirez, "afin que nous soyons prêts et que nous sachions comment nous en occuper."